Atualização sobre as diretrizes de tratamento na síndrome da fibromialgia com foco em farmacologia

Apesar dos avanços no entendimento da fisiopatologia do Síndrome da Fibromialgia, o manejo farmacológico permaneceu complexo e pouco evidenciado. O que está claro é que é imperativa uma abordagem individualizada do atendimento ao paciente e que a terapia farmacológica deve ser considerada como um complemento à intervenção não farmacológica. 

Resumo

A síndrome da fibromialgia (SFM) é uma condição crônica com etiologia desconhecida. A fisiopatologia da doença é completamente incompleta; apesar dos avanços em nosso conhecimento em relação ao processamento anormal da dor central e periférica e à disfunção hipotálamo-hipófise-adrenal, não há um alvo terapêutico fisiopatológico específico claro. O gerenciamento dessa complexa condição perplexa à comunidade médica há muitos anos, e várias diretrizes nacionais e internacionais têm como objetivo abordar essa complexidade. As diretrizes mais recentes da Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) (2016), Sociedade Canadense da Dor (2012) e Associação das Sociedades Científicas da Medicina na Alemanha (AWMF) (2012) destacam a mudança de atitudes em relação à abordagem geral da SFM, mas oferecem conselhos variados com relação ao uso de agentes farmacológicos. A amitriptilina, a pregabalina e a duloxetina são usadas mais comumente na SFM e, embora modestamente eficazes, são um tratamento auxiliar útil para medidas não farmacêuticas.

1. Introdução à Síndrome da Fibromialgia

A síndrome da fibromialgia (SFM) é uma condição crônica caracterizada por dor corporal generalizada, fadiga, distúrbios do sono, cognição prejudicada e ansiedade com etiologia desconhecida. As causas potenciais incluem fatores genéticos, neurológicos, psicológicos, do sono e imunológicos1Bazzichi L., Giacomelli C., Consensi A., Atzeni F., Batticciotto A., di Franco M., Casale R., Sarzi-Puttini P. One year in review: Fibromyalgia. Clin. Exp. Rheumatol. 2016;34:S145–S149. . A fibromialgia tem uma prevalência estimada de 0,5% a 5,8% na América do Norte e Europa2Gran J.T. The epidemiology of chronic generalized musculoskeletal pain. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2003;17:547–561. doi: 10.1016/S1521-6942(03)00042-1. . A fisiopatologia da doença não é claramente compreendida, embora anormalidades no processamento da dor em vários níveis (periférico e central), comprometimento do sono, desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e anormalidades do sistema nervoso autônomo tenham sido identificadas como fatores contribuintes . Apesar de nossa crescente compreensão da condição, não há testes objetivos de diagnóstico. O diagnóstico geralmente é feito pela exclusão de outras condições, como síndromes neurológicas e depressão. Essa falta de uma fisiopatologia unificadora é refletida por uma abordagem complexa e inespecífica do gerenciamento.

Os primeiros critérios clínicos para o diagnóstico da SFM foram estabelecidos em 1990 pelo American College of Rheumatologist (ACR)3Wolfe F., Smythe H.A., Yunus M.B., Bennett R.M., Bombardier C., Goldenberg D.L. The American college of rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia. Report of the multicenter criteria committee. Arthritis Rheum. 1990;33:160–172. doi: 10.1002/art.1780330203. . Baseou-se na dor corporal generalizada (definida como a dor que afeta os dois lados do corpo acima e abaixo da cintura) por pelo menos três meses, além de sensibilidade em pelo menos 11 dos 18 pontos sensíveis. Em 2010, esses critérios foram atualizados para mudar o foco em direção a um índice subjetivo de dor corporal generalizada (WPI) e escala de gravidade de sintomas (SS), levando em consideração sintomas cognitivos, sono, fadiga e sintomas somáticos adicionais.4Wolfe F., Clauw D.J., Fitzcharles M.A., Goldenberg D.L., Katz R.S., Mease P., Russell A.S., Russell I.J., Winfield J.B., Yunus M.B. The American college of rheumatology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity. Arthritis Care Res. 2010;62:600–610. doi: 10.1002/acr.20140.

Apesar de nossa maior compreensão da doença, não existe tratamento definitivo para a SFM e existem várias diretrizes para o tratamento, que são contraditórias em seus conselhos. A abordagem para gerenciar o FMS evoluiu nos últimos anos, como refletido nas diretrizes recentemente atualizadas publicadas pela Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR)5Macfarlane G., Kronisch C., Dean L., Atzeni F., Häuser W., Fluß E., Choy E., Kosek E., Amris K., Branco J. Eular revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann. Rheum. Dis. 2016 doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209724. . Cada vez mais, há um foco nas terapias não farmacológicas para a SFM, como terapia cognitiva comportamental, terapia por exercícios, hidroterapia e acupuntura. Embora esses avanços possam ter auxiliado o gerenciamento da SFM, fornecendo aos médicos e pacientes meios alternativos de tratamento, a farmacologia continua sendo a base da terapia. As classes terapêuticas e os alvos da terapia farmacológica na SFM são variados, incluindo terapias analgésicas clássicas, como os opiáceos, e variam de antidepressivos, anticonvulsivos e outros. Essa ampla gama de terapias geralmente leva à confusão na clínica, e as evidências que apoiam uma terapia em detrimento de outra são limitadas. Isso se reflete na orientação, que oferece evidências da utilidade potencial de cada classe de intervenção farmacológica, mas não necessariamente suporta uma forma sobre outra e certamente não fornece uma hierarquia de tratamento. Combinando essas dificuldades, há também um grau significativo de variabilidade entre as orientações.

Neste artigo, revisaremos as diretrizes nacionais e internacionais mais recentes para o tratamento da fibromialgia, com foco particular nos agentes farmacológicos. Definiremos as evidências para o uso de cada classe de agente farmacológico derivado de cada diretriz e formaremos uma síntese das evidências com o objetivo de ajudar os clínicos a obter uma visão geral de cada intervenção com base no agente, em vez de dividir por diretriz. O processo e a qualidade do processo de redação das diretrizes também serão avaliados.

2. As diretrizes da Síndrome da Fibromialgia

As diretrizes do EULAR 20166Macfarlane G., Kronisch C., Dean L., Atzeni F., Häuser W., Fluß E., Choy E., Kosek E., Amris K., Branco J. Eular revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann. Rheum. Dis. 2016 doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209724. foram desenvolvidas por 18 membros de 12 países europeus, incluindo clínicos, cientistas não clínicos, representantes de pacientes e profissionais de saúde aliados. A diretriz baseia-se na síntese de revisões sistemáticas (com ou sem metanálise) com dor como resultado primário, embora fadiga, sono e função diária também tenham sido utilizados como objetivos secundários. Os autores usaram o sistema de avaliação, desenvolvimento e avaliação de recomendações de classificação (GRADE) para fazer recomendações, com o poder de recomendações baseadas em efeitos desejáveis ​​e indesejáveis. Esta é uma escala de quatro pontos: forte a favor / fraco a favor / fraco contra / forte contra (Tabela 1). Todos os participantes votaram no nível de acordo. Nas 10 recomendações, a terapia com exercícios recebeu o mais alto nível de recomendação, que é uma grande diferença em relação à diretriz anterior7Carville S.F., Arendt-Nielsen L., Bliddal H., Blotman F., Branco J.C., Buskila D., da Silva J.A., Danneskiold-Samsoe B., Dincer F., Henriksson C., et al. Eular evidence-based recommendations for the management of fibromyalgia syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2008;67:536–541. doi: 10.1136/ard.2007.071522. , em que o tratamento farmacológico foi considerado o foco da terapia. O gerenciamento inicial deve envolver a educação do paciente e o foco em terapias não farmacológicas. Em pacientes sem resposta, as terapias farmacológicas devem ser adicionadas especialmente àquelas com distúrbios do sono ou do humor.

Tabela 1

Comparação da categorização de evidências e recomendações das quatro diretrizes utilizadas para terapia / prevenção / etiologia e reações adversas.

A diretriz canadense de 20128Fitzcharles M.A., Ste-Marie P.A., Goldenberg D.L., Pereira J.X., Abbey S., Choinière M., Ko G., Moulin D.E., Panopalis P., Proulx J., et al. 2012 Canadian guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: Executive summary. Pain Res. Manag. 2013;18:119–126. doi: 10.1155/2013/918216. 9Fitzcharles M.A., Ste Marie P.A., Goldenberg D.L., Pereira J.X., Abbey S., Choiniere M., Ko G., Moulin D., Panopalis P., Proulx J., et al. Canadian Guidelines for the Diagnosis and Management of Fibromyalgia Syndrome. [(accessed on 2 February 2017)]; Available online: http://fmguidelines.ca/?page_id=27. foi desenvolvida pelo Comitê Canadense de Diretrizes de Fibromialgia (CFGC), composto por 12 membros de profissionais de saúde relevantes, um representante do paciente, um especialista internacional externo e um coordenador de pesquisa. A pesquisa bibliográfica abrangeu um período de 20 anos (1990-2010) e um amplo escopo de evidência foi considerado não limitado a ensaios clínicos randomizados (ECR). As recomendações foram então enviadas aos 35 membros que formam o Painel Consultivo da Diretriz Nacional de Fibromialgia. As recomendações foram classificadas de acordo com o sistema de classificação do Oxford Center for Evidence Based Medicine10Howick J.C.I., Glasziou P., Greenhalgh T., Heneghan C., Liberati A., Moschetti I., Phillips B., Thornton H., Goddard O., Hogkinson M. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine; [(accessed on 2 February 2017)]. The Oxford 2011 Table of Evidence. Available online: http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653. . A recomendação primária dessas diretrizes indica uma mudança de paradigma em termos de diagnóstico e manejo da fibromialgia, com ênfase na prestação de cuidados na comunidade. Um maior envolvimento dos pacientes em termos de educação e autogestão também foi destacado. A diretriz reconhece que a terapia farmacológica, mesmo na melhor das hipóteses, é apenas modestamente eficaz, mas que a atividade física regular deve ser considerada a pedra angular do tratamento, com o mais alto nível de recomendação.

A diretriz alemã11Sommer C., Hauser W., Alten R., Petzke F., Spath M., Tolle T., Uceyler N., Winkelmann A., Winter E., Bar K.J. Drug therapy of fibromyalgia syndrome. Systematic review, meta-analysis and guideline. Schmerz. 2012;26:297–310. doi: 10.1007/s00482-012-1172-2. foi desenvolvida pela Associação das Sociedades Médicas Científicas da Alemanha (AWMF), que é um comitê de 12 membros, composto por representantes de 10 sociedades científicas e duas organizações de autoajuda de pacientes. O processo foi iniciado e coordenado pela Associação Interdisciplinar Alemã de Terapia da Dor (DIVS). As recomendações são baseadas em uma revisão sistemática da literatura (todos os estudos controlados, revisões sistemáticas e metanálises) até 31 de dezembro de 2010. Nas diretrizes do AWMF, onde nenhuma evidência de alta qualidade foi relatada como disponível, ensaios não controlados e séries de casos foram revisadas e a opinião de especialistas foi solicitada. O nível de evidência foi baseado no sistema Oxford Center for Evidence Based Medicine12Sackett D.L. Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest. 1986;89:25–35. doi: 10.1378/chest.89.2_Supplement.2S. e a classificação das recomendações com base nas diretrizes do Programa Alemão para Gerenciamento de Doenças13Härter M., Klesse C., Bermejo I., Lelgemann M., Weinbrenner S., Ollenschläger G., Kopp I., Berger M. Entwicklung der s3-und nationalen versorgungs-leitlinie depression. Bundesgesundheitsblatt-Gesundheitsforschung-Gesundheitsschutz. 2008;51:451–457. doi: 10.1007/s00103-008-0514-9. (Tabela 1). As recomendações são feitas com base na eficácia da intervenção, riscos associados, preferência do paciente e praticabilidade/aplicabilidade (isto é, o medicamento foi aprovado para o tratamento da SFM e/ou suas comorbidades comuns em alemão). A diretriz do AWMF destaca a importância da parceria com os pacientes e também do desenvolvimento de objetivos realistas de terapia com base na tomada de decisão informada, disponibilidade local, custo e presença do paciente. A recomendação resumida é fortemente a favor das opções de tratamento de atividade física, como exercícios e terapias psicológicas. O tratamento farmacológico contínuo é recomendado apenas quando os benefícios são mantidos.

A comparação da categorização das evidências e recomendações das três diretrizes está listada na Tabela 1.

3. Terapias Farmacêuticas para a Síndrome da Fibromialgia

Cada uma das três diretrizes foi interrogada por seus dados de origem e os níveis de evidência de cada agente/classe farmacêutica avaliados com base nos artigos incluídos. A menos que declarado, as diretrizes usavam artigos de revisão sistemática e metanálise como base de suas recomendações, embora a robustez dessas revisões e a qualidade dos estudos incluídos fossem variáveis. Os resumos do artigo estão incluídos no apêndice A. A escolha de terapias farmacêuticas no tratamento de pacientes com SFM deve ser orientada pelas características clínicas do paciente, perfil de efeitos colaterais e resposta. Os pacientes com SFM iniciados em terapias farmacêuticas devem ser revistos com frequência e a dose titulada com base na resposta do paciente. Onde a terapia não demonstrou um efeito positivo ou onde os efeitos colaterais são proeminentes, o tratamento deve ser interrompido.

4. Amitriptilina

A amitriptilina (AMT) é um antidepressivo tricíclico conhecido por inibir a recaptação de serotonina e noradrenalina, e tem sido muito utilizado para o tratamento da dor neuropática e da SFM. As diretrizes do AWMF avaliaram 12 estudos em sua meta-análise, enquanto as diretrizes canadenses examinaram apenas duas revisões sistemáticas, enquanto o EULAR examinou cinco artigos de revisão (Tabela A1, Apêndice A).

O AMT recebeu uma forte recomendação do AWMF (10–50 mg / dia), enquanto as diretrizes da EUALR sugerem que apenas doses baixas podem ser benéficas, embora com um alto grau de consenso. As diretrizes canadenses adotam uma abordagem muito mais geral à AMT e recomendam que todas as categorias de antidepressivos, incluindo SSRI e NSRI, possam ser usadas para o tratamento da SFM, dependendo da eficácia individual do medicamento, do conhecimento do médico, das características do paciente e do custo. Nishishinya et al. também concluíram que o AMT 25 mg/dia melhorou a dor, o sono e a fadiga em 6 a 8 semanas, sem evidência de 50 mg/dia.14Nishishinya B., Urrútia G., Walitt B., Rodriguez A., Bonfill X., Alegre C., Darko G. Amitriptyline in the treatment of fibromyalgia: A systematic review of its efficacy. Rheumatology. 2008;47:1741–1746. doi: 10.1093/rheumatology/ken317.

5. Anticonvulsivos

A pregabalina (PGB) e a gabapentina (GBP) são estruturalmente semelhantes ao ácido γ-aminobutírico do neurotransmissor (GABA), embora nenhuma droga tenha atividade no sistema neuronal do GABA. Seu efeito analgésico está ligado à sua capacidade de se ligar a canais de cálcio dependentes de voltagem no Sistema Nervoso Central (SNC)15Taylor C.P. Mechanisms of analgesia by gabapentin and pregabalin—Calcium channel α2-Δ [cavα2-Δ] ligands. Pain. 2009;142:13–16. doi: 10.1016/j.pain.2008.11.019. . Um ensaio clínico randomizado, de oito semanas, em dupla ocultação, com 529 pacientes com SFM demonstrou a eficácia do PGB em doses diferentes (300 mg, 450 mg), demonstrando uma melhora de mais de 50% na dor com PGB 450 mg/dia. Outros domínios, incluindo qualidade do sono, fadiga e qualidade de vida relacionada à saúde, também apresentaram melhora16Crofford L.J., Rowbotham M.C., Mease P.J., Russell I.J., Dworkin R.H., Corbin A.E., Young J.P., Jr., LaMoreaux L.K., Martin S.A., Sharma U. Pregabalin for the treatment of fibromyalgia syndrome: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;52:1264–1273. doi: 10.1002/art.20983. . Em uma revisão da Cochrane, uma dose diária de 600 mg não produziu um resultado melhor que 450 mg / dia para qualquer medida de resultado17Moore R.A., Straube S., Wiffen P.J., Derry S., McQuay H.J. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2009 doi: 10.1002/14651858.CD007076.pub2. . As recomendações das diretrizes com relação ao uso desses medicamentos são um tanto variáveis; o CPS recomenda o uso de anticonvulsivos com dados derivados da evidência de nível 1 (Tabela A2 , Apêndice A ), enquanto o AWMF recomenda o uso de PGB (150 a 450 mg/dia) se o tratamento com AMT não for possível e evita fazer recomendações com relação a GBP. A diretriz do EULAR analisa nove artigos de revisão sobre PGB (n = 1481 a 3334) e um ensaio clínico sobre gabapentina (n = 150). O EULAR recomenda o uso de PGB (fraco a favor) e gabapentina apenas para fins de pesquisa.

O uso de PGB e GBP pode ser limitado pelo perfil de efeitos colaterais, como tontura, sonolência, ganho de peso, edema periférico e efeitos neurocognitivos negativos.18Häuser W., Bernardy K., Üçeyler N., Sommer C. Treatment of fibromyalgia syndrome with gabapentin and pregabalin—A meta-analysis of randomized controlled trials. Pain. 2009;145:69–81. doi: 10.1016/j.pain.2009.05.014.

6. Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRI)

Serotonina (5-HT) e noradrenalina têm sido implicadas na mediação das vias inibitórias descendentes da dor19Lamont L.A., Tranquilli W.J., Grimm K.A. Physiology of pain. The Veterinary Clinics of North America. Small Anim. Pract. 2000;30:703–728. doi: 10.1016/S0195-5616(08)70003-2., as quais, por sua vez, estão ligadas à fisiopatologia da SFM. Verificou-se que pacientes com SFM apresentam diminuição da concentração de 5-HT e seu precursor (triptofano) no soro e no líquido cefalorraquidiano20Raymond J.R., Mukhin Y.V., Gelasco A., Turner J., Collinsworth G., Gettys T.W., Grewal J.S., Garnovskaya M.N. Multiplicity of mechanisms of serotonin receptor signal transduction. Pharmacol. Ther. 2001;92:179–212. doi: 10.1016/S0163-7258(01)00169-3.. A serotonina está implicada em distúrbios psiquiátricos, como depressão e ansiedade21Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E., Taylor A., Craig I.W., Harrington H., McClay J., Mill J., Martin J., Braithwaite A., et al. Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003;301:386–389. doi: 10.1126/science.1083968., e teoriza-se que tenha um papel no limiar da dor e no estágio 4 do sono.22Raymond J.R., Mukhin Y.V., Gelasco A., Turner J., Collinsworth G., Gettys T.W., Grewal J.S., Garnovskaya M.N. Multiplicity of mechanisms of serotonin receptor signal transduction. Pharmacol. Ther. 2001;92:179–212. doi: 10.1016/S0163-7258(01)00169-3.

A duloxetina (DLX) tem um efeito cinco vezes mais forte na serotonina do que na noradrenalina23Häuser W., Petzke F., Sommer C. Comparative efficacy and harms of duloxetine, milnacipran, and pregabalin in fibromyalgia syndrome. J. Pain. 2010;11:505–521. doi: 10.1016/j.jpain.2010.01.002.. O AWMF analisa cinco ECRs com 1157 participantes, enquanto o EULAR utiliza oito revisões sistemáticas com 443 a 2249 participantes (Tabela A5, Apêndice A). O AWMF recomenda DLX (60 mg/dia) para pacientes com transtorno depressivo comórbido, com ou sem transtornos de ansiedade geral. Esta recomendação também é recomendada nas diretrizes CPS e EULAR. A dose e duração da terapia com DLX é guiada pela resposta do paciente e pelo perfil de efeitos colaterais. No entanto, DLX 20-30 mg/dia não demonstrou ser eficaz, e nenhuma diferença foi encontrada entre 60 mg/dia em comparação com 120 mg/dia.24Lunn M.P., Hughes R.A., Wiffen P.J. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst. Rev. 2014 doi: 10.1002/14651858.CD007115.pub3.

O milnacipran (MLN) tem um efeito três vezes mais forte na noradrenalina do que a serotonina. É recomendado pela EULAR (sete revisões sistemáticas) e demonstrou ser eficaz25Häuser W., Petzke F., Sommer C. Comparative efficacy and harms of duloxetine, milnacipran, and pregabalin in fibromyalgia syndrome. J. Pain. 2010;11:505–521. doi: 10.1016/j.jpain.2010.01.002.26Derry S., Gill D., Phillips T., Moore R.A. Milnacipran for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2012;14 doi: 10.1002/14651858.CD008244.pub2.27Ormseth M.J., Eyler A.E., Hammonds C.L., Boomershine C.S. Milnacipran for the management of fibromyalgia syndrome. J. Pain Res. 2010;3:15–24.28Mease P.J., Clauw D.J., Gendreau R.M., Rao S.G., Kranzler J., Chen W., Palmer R.H. The efficacy and safety of milnacipran for treatment of fibromyalgia. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Rheumatol. 2009;36:398–409. doi: 10.3899/jrheum.080734.29Clauw D.J., Mease P., Palmer R.H., Gendreau R.M., Wang Y. Milnacipran for the treatment of fibromyalgia in adults: A 15-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-dose clinical trial. Clin. Ther. 2008;30:1988–2004. doi: 10.1016/j.clinthera.2008.11.009., embora o DLX tenha sido superior ao MLN na redução dos problemas de dor e sono30Hauser W., Urrutia G., Tort S., Uceyler N., Walitt B. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (snris) for fibromyalgia syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. 2013 doi: 10.1002/14651858.CD010292.. As diretrizes do AWMF não recomendam o uso de MLN. Isso se baseia em evidências de baixa qualidade, com baixa aceitação entre os pacientes e altos riscos de efeitos colaterais. Não há evidências disponíveis suficientes sobre o uso de outros agentes, como a venlafaxina, no tratamento da FM.

7. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Uma recente revisão da Cochrane concluiu que não havia evidências imparciais sobre a superioridade dos ISRSs ao placebo no tratamento dos principais sintomas da fibromialgia (dor, fadiga e problemas de sono), no entanto, eles podem ser considerados no tratamento da depressão nesse grupo de pacientes31Walitt B., Urrútia G., Nishishinya M.B., Cantrell S.E., Häuser W. Selective serotonin reuptake inhibitors for fibromyalgia syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. 2015;6 doi: 10.1002/14651858.CD011735. As diretrizes nacionais e internacionais são variadas com relação às suas recomendações sobre os ISRS. As diretrizes do EULAR são derivadas de sete revisões sistemáticas, enquanto o AWMF usa oito ECRs em sua metanálise (Tabela A4, Apêndice A). O EULAR não recomenda seu uso, enquanto as diretrizes do Canadá e do AWMF recomendam seu uso. Fluoxetina 20-40 mg/dia ou paroxetina 20-40 mg/dia pode ser considerada por um período limitado de tempo em transtornos depressivos/ansiosos comórbidos32Goldenberg D., Mayskiy M., Mossey C., Ruthazer R., Schmid C. A randomized, double-blind crossover trial of fluoxetine and amitriptyline in the treatment of fibromyalgia. Arthritis Rheum. 1996;39:1852–1859. doi: 10.1002/art.1780391111.33Wolfe F., Cathey M., Hawley D. A double-blind placebo controlled trial of fluoxetine in fibromyalgia. Scand. J. Rheumatol. 1994;23:255–259. doi: 10.3109/03009749409103725.. O citalopram foi ineficaz no tratamento da SFM em um pequeno ECR de 40 pacientes.34Anderberg U.M., Marteinsdottir I., Knorring L. Citalopram in patients with fibromyalgia—A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur. J. Pain. 2000;4:27–35. doi: 10.1053/eujp.1999.0148.

8. Opioides

O uso de opioides fortes foi desencorajado no tratamento da SFM. Há um déficit na atividade antinociceptiva descendente mediada por opioides em pacientes com SFM, com aumento do nível de opioides endógenos no LCR35Baraniuk J.N., Whalen G., Cunningham J., Clauw D.J. Cerebrospinal fluid levels of opioid peptides in fibromyalgia and chronic low back pain. BMC Musculoskelet. Disord. 2004;5:48. doi: 10.1186/1471-2474-5-48. e diminuição da disponibilidade de receptores μ-opioides centrais36Harris R.E., Clauw D.J., Scott D.J., McLean S.A., Gracely R.H., Zubieta J.K. Decreased central mu-opioid receptor availability in fibromyalgia. J. Neurosci. 2007;27:10000–10006. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2849-07.2007., o que pode explicar a falta de eficácia dos exógenos opioides neste grupo de pacientes.

O tramadol é um opioide fraco com agonista combinado do receptor μ e atividade inibidora da recaptação de 5-HT e noradrenalina37Ngian G.S., Guymer E.K., Littlejohn G.O. The use of opioids in fibromyalgia. Int. J. Rheum. Dis. 2011;14:6–11. doi: 10.1111/j.1756-185X.2010.01567.x.. É essa última ação que é possivelmente a chave em sua eficácia na SFM em comparação com outros opioides. A eficácia do tramadol na SFM foi estudada em vários ensaios38Bennett R.M., Kamin M., Karim R., Rosenthal N. Tramadol and acetaminophen combination tablets in the treatment of fibromyalgia pain: A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am. J. Med. 2003;114:537–545. doi: 10.1016/S0002-9343(03)00116-5.39Bennett R.M., Schein J., Kosinski M.R., Hewitt D.J., Jordan D.M., Rosenthal N.R. Impact of fibromyalgia pain on health-related quality of life before and after treatment with tramadol/acetaminophen. Arthritis Care Res. 2005;53:519–527. doi: 10.1002/art.21319.40Biasi G., Manca S., Manganelli S., Marcolongo R. Tramadol in the fibromyalgia syndrome: A controlled clinical trial versus placebo. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1998;18:13–19.41Russell I.J., Kamin M., Bennett R.M., Schnitzer T.J., Green J.A., Katz W.A. Efficacy of tramadol in treatment of pain in fibromyalgia. J. Clin. Rheumatol. 2000;6:250–257. doi: 10.1097/00124743-200010000-00004., embora a eficácia a longo prazo e a dose ideal de tramadol não tenham sido abordadas pelos ensaios clínicos. As diretrizes do EULAR usam duas meta-análises, as diretrizes canadenses 2RCTs, enquanto o AWMF usa apenas um RCT (Tabela A6, Apêndice A). O tramadol é recomendado pelo EULAR e pelas diretrizes canadenses, enquanto o AWMF se abstém de fazer recomendações com base na falta de dados.

9. Ciclobenzaprina

A ciclobenzaprina é um relaxante muscular de ação central que está estruturalmente relacionado ao TCA e que foi desenvolvido pela primeira vez como uma terapia antipsicótica42Gregori-Puigjané E., Setola V., Hert J., Crews B.A., Irwin J.J., Lounkine E., Marnett L., Roth B.L., Shoichet B.K. Identifying mechanism-of-action targets for drugs and probes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012;109:11178–11183. doi: 10.1073/pnas.1204524109.. A diretriz EULAR recomenda o uso de ciclobenzaprina (baixa concordância em 75%) com base em uma revisão sistemática envolvendo 312 pacientes (Tabela A3, Apêndice A)43Tofferi J.K., Jackson J.L., O’malley P.G. Treatment of fibromyalgia with cyclobenzaprine: A meta-analysis. Arthritis Care Res. 2004;51:9–13. doi: 10.1002/art.20076.. No geral, os pacientes tratados com ciclobenzaprina tiveram três vezes mais chances de relatar melhora geral, mas não houve melhora na fadiga. No total, 85% dos pacientes apresentaram efeitos colaterais e apenas 71% completaram os estudos. As diretrizes do AWMF não recomendam o uso deste medicamento com base na falta de licença para seu uso e no risco de efeitos colaterais (confusão, lesões na pele, toxicidade hepática).

10. Canabinoides

Demonstrou-se que as moléculas canabinoides possuem propriedades analgésicas e afetam a promoção do sono44Hauser W., Walitt B., Fitzcharles M.A., Sommer C. Review of pharmacological therapies in fibromyalgia syndrome. Arthritis Res. Ther. 2014;16:201. doi: 10.1186/ar4441., portanto, tem havido um interesse crescente em seu uso no tratamento da dor. Os canabinoides endógenos e seus receptores foram localizados em múltiplos níveis do sistema nervoso (periférico e central)45Herkenham M., Lynn A.B., Johnson M.R., Melvin L.S., de Costa B.R., Rice K.C. Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: A quantitative in vitro autoradiographic study. J. Neurosci. 1991;11:563–583. e têm um papel reconhecido em ajudar a regular o processo neural associado à percepção da dor, humor, apetite e memória46Manzanares J., Julian M., Carrascosa A. Role of the cannabinoid system in pain control and therapeutic implications for the management of acute and chronic pain episodes. Curr. Neuropharmacol. 2006;4:239–257. doi: 10.2174/157015906778019527.. As diretrizes canadenses recomendam o uso de canabinoides farmacológicos, particularmente no cenário de distúrbios do sono, embora não tenha recebido nenhuma recomendação do AWMF e do EULAR. Também existe preocupação com o risco de abuso47Ware M.A., St Arnaud-Trempe E. The abuse potential of the synthetic cannabinoid nabilone. Addiction (Abingdon Engl.) 2010;105:494–503. doi: 10.1111/j.1360-0443.2009.02776.x., há uma necessidade geral de mais pesquisas sobre seu uso.

11. Tratamentos analgésicos (anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e acetaminofeno)

O uso de AINEs para o tratamento dos sintomas de SFM não é recomendado pelo EULAR e AWMF. Essas recomendações vêm de um pequeno número de estudos (Tabela A7, Apêndice A). Uma recente revisão da Cochrane sobre os AINEs na SFM também chegou à mesma conclusão48Derry S., Wiffen P.J., Häuser W., Mücke M., Tölle T.R., Bell R.F., Moore R.A. Oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs for fibromyalgia in adults. Cochrane Lib. 2016 doi: 10.1002/14651858.CD012332.. No entanto, as diretrizes canadenses, embora não apoiem ​​diretamente seu uso na SFM, recomendam o uso desse grupo de medicamentos com a menor dose possível pelo menor tempo possível em condições simultâneas, como osteoartrite. Ações do acetaminofeno, como modular o sistema canabinoide endógeno49Hogestatt E.D., Jonsson B.A., Ermund A., Andersson D.A., Bjork H., Alexander J.P., Cravatt B.F., Basbaum A.I., Zygmunt P.M. Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine am404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system. J. Biol. Chem. 2005;280:31405–31412. doi: 10.1074/jbc.M501489200. e agonista do receptor de serotonina50Gould G.G., Seillier A., Weiss G., Giuffrida A., Burke T.F., Hensler J.G., Rock C., Tristan A., McMahon L.R., Salazar A., et al. Acetaminophen differentially enhances social behavior and cortical cannabinoid levels in inbred mice. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2012;38:260–269. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.04.011., pode ser benéfico na SFM. Não há evidências diretas com relação ao uso de acetaminofeno na SFM, embora ele tenha sido usado em combinação com tramadol.51Bennett R.M., Kamin M., Karim R., Rosenthal N. Tramadol and acetaminophen combination tablets in the treatment of fibromyalgia pain: A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am. J. Med. 2003;114:537–545. doi: 10.1016/S0002-9343(03)00116-5.

A Tabela 2 fornece a lista de medicamentos que não são recomendados para uso na SFM e que não são discutidos neste documento.

Tabela 2

Medicamentos não recomendados para o tratamento da fibromialgia. Onde nenhuma recomendação a favor / contra é oferecida, uma caixa cinza é usada. LE: nível de evidência.

12. Discussão

A discordância entre as diretrizes sobre recomendações para tratamentos farmacológicos para a SFM deve-se principalmente à falta de ensaios clínicos randomizados de alta qualidade na SFM; portanto, as diretrizes se baseiam em evidências de menor qualidade e consenso de especialistas. Talvez o mais revelador seja que todas as diretrizes mais recentes recomendam terapias não farmacológicas, como exercícios, com um nível de confiança maior que os agentes farmacológicos, talvez em parte devido ao baixo risco de efeitos colaterais e ao benefício genérico do exercício para a saúde. Apesar disso, o tratamento farmacológico da SFM tem um papel reconhecido, especialmente quando os sintomas ou um diagnóstico simultâneo de depressão são proeminentes.

Uma fonte potencial de divergência nas diretrizes é a diferença entre seus respectivos comitês. O comitê EULAR é formado por especialistas de 12 países europeus com diferentes sistemas de saúde, necessidades populacionais e, até certo ponto, disponibilidade de terapias. O EULAR também se concentra principalmente em revisões sistemáticas (com ou sem metanálise), que fornecem o mais alto nível de evidência, embora restrinja a amplitude da orientação. O AWMF, no entanto, utiliza ensaios clínicos e revisões sistemáticas, capturando potencialmente um maior número de estudos reconhecidamente de menor qualidade. As diretrizes canadenses usam estudos originais, revisões sistemáticas e diretrizes baseadas em evidências, e talvez tenha sido a abordagem mais ampla para a coleta de evidências, embora o número de estudos incluídos seja realmente menor que o das diretrizes do AWMF.

Além das diferenças metodológicas entre as diretrizes, a divergência das diretrizes também é agravada pela variabilidade no que diz respeito ao licenciamento de medicamentos na SFM. Nos EUA, os medicamentos aprovados pelo FDA para a SFM incluem duloxetina, MLN e PGB, enquanto os opioides não são aprovados para o tratamento da fibromialgia. Somente o PGB e a duloxetina receberam a aprovação da Health Canada para o gerenciamento da SFM, e o uso de outros medicamentos é efetivamente “off label” (use a referência de orientação online). Na Alemanha, nenhum medicamento é licenciado especificamente para FMS. Cada um desses fatores pode influenciar os padrões de prescrição de clínicos que gerenciam pacientes incluídos nos dados contributivos e no futuro da prática clínica.

Além disso, as diretrizes não oferecem informações baseadas nos resultados de cada um dos seis domínios principais do OMERACT (dor, distúrbio do sono, fadiga, sintomas afetivos, déficit funcional e comprometimento cognitivo)52Mease P., Arnold L.M., Choy E.H., Clauw D.J., Crofford L., Glass J.M., Martin S.A., Morea J., Simon L., Strand V., et al. Fibromyalgia syndrome module at omeract 9. J. Rheumatol. 2009;36:2318–2329. doi: 10.3899/jrheum.090367., o que permitiria a comparação direta dos evidência entre os estudos e os componentes individuais da doença. Essa análise, por sua vez, ajudaria os médicos a fornecer atendimento individualizado aos pacientes que apresentavam manifestações diferentes da SFM.

No entanto, as diretrizes estão de acordo em que a terapia deve ser adaptada às necessidades individuais do paciente e que a terapia não farmacológica deve ser incentivada em primeiro lugar. Isso é novamente reiterado nas diretrizes canadenses, onde é enfatizada uma mudança para os cuidados comunitários (prática geral), destacando também o fato de que as diretrizes de diagnóstico da ACR (1990 e 2010) foram projetadas principalmente para fins de pesquisa.

A EULAR recomenda o uso de DLX, PGB ou tramadol (em combinação com paracetamol) na dor intensa e que a AMT, ciclobenzaprina ou PGB deve ser considerada à noite para problemas de sono. Isso contrasta com as diretrizes canadenses, que fazem apenas recomendações gerais sobre grupos de medicamentos, em vez de focar em um agente específico. Apesar das diretrizes que indicam evidências de nível 1 para medicamentos antidepressivos (TCA, SSRI e SNRI) e anticonvulsivos, ele não fornece informações suficientes ao prescritor no que diz respeito à escolha do medicamento, dosagem ideal e duração da terapia.

As diretrizes do AWMF (2012) recomendam a AMT como tratamento farmacológico de primeira linha, com a duloxetina como tratamento de segunda linha em pacientes que não conseguem tolerar a AMT e apresentam transtorno depressivo concomitante. As diretrizes do AWMF também são mais explícitas no que diz respeito ao uso e duração da terapia farmacológica; recomendar um tratamento experimental de pelo menos 6 meses, após o qual, se nenhum efeito for observado, a terapia deve ser interrompida. Isso se baseia na duração máxima do estudo de ECR com AMT, duloxetina e pregabalina sendo de 6 meses.53Sommer C., Hauser W., Alten R., Petzke F., Spath M., Tolle T., Uceyler N., Winkelmann A., Winter E., Bar K.J. Drug therapy of fibromyalgia syndrome. Systematic review, meta-analysis and guideline. Schmerz. 2012;26:297–310. doi: 10.1007/s00482-012-1172-2.

As diretrizes canadenses de 2012, além de mudar o diagnóstico e o gerenciamento da SFM para os cuidados primários, apoiam o uso da combinação de terapia não farmacológica e medicamentosa na fibromialgia. No entanto, sua recomendação em relação à terapia farmacológica é vaga e depende muito da experiência do leitor.

Apesar dos avanços no entendimento da fisiopatologia da SFM, o manejo farmacológico permaneceu complexo e pouco evidenciado. O que está claro é que é imperativa uma abordagem individualizada do atendimento ao paciente e que a terapia farmacológica deve ser considerada como um complemento à intervenção não farmacológica. Nos casos em que a medicação é considerada necessária, ela deve ser direcionada especificamente para os sintomas específicos da SFM em cada paciente e, se nenhuma melhora for observada após um período razoável de teste, deve ser interrompida. Também é importante observar os riscos dos efeitos colaterais desses medicamentos, que podem aumentar a complexidade do quadro (Tabela 3) Atualmente, não há evidências para apoiar o uso de múltiplas terapias para a SFM, embora isso seja comumente observado na prática clínica. As preocupações com o licenciamento devem ser tratadas pelos órgãos reguladores, especialmente quando houver preocupações com o uso generalizado de terapias “fora da licença”.

Tabela 3

Contra-indicações, avisos e precauções com relação aos medicamentos mais comumente usados ​​na síndrome da fibromialgia (SFM), conforme o resumo das características do produto (CEP).

Apêndice A

Lista de evidências usadas para formular as diretrizes.

Tabela A1

Amitriptilina (AMT).

Tabela A2

Anticonvulsivantes.

Tabela A3

Ciclopnezaprina.

Tabela A4

SSRI.

Tabela A5

Inibidores de recaptação seletiva de noradrenalina (NSRI).

Quadro A6

Tramadol.

Tabela A7

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).