A busca por biomarcadores na fibromialgia – Parte 2

Diagnosticar e tratar a fibromialgia é difícil por ela se apresentar de maneira multiforme. Biomarcadores se fazem necessários para facilitar a investigação clínica que fundamenta essas duas etapas, logo na atenção primária. A Parte 1 de uma revisão de artigos mostrou o que se sabe em 4 das principais frentes de pesquisa por biomarcadores para a fibromialgia. Agora, na Parte 2, descreve-se o progresso na busca de outros 11 biomarcadores potenciais (ex.: obesidade, sono, metabolismo etc.).

7. Obesidade

A obesidade tem sido explorada como um possível biomarcador50Okifuji A., Bradshaw D.H., Olson C. Evaluating obesity in fibromyalgia: Neuroendocrine biomarkers, symptoms and functions. Clin. Rheum. 2009;4:475–478. doi: 10.1007/s10067-009-1094-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. Okifuji e colegas avaliaram 38 indivíduos com FM, analisando especificamente as associações com a obesidade. Em seu estudo, o Índice de Massa Corporal (IMC) foi o principal indicador de obesidade. Eles descobriram que aproximadamente 50% dos indivíduos eram obesos e outros 21% estavam acima do peso. Correlações positivas foram encontradas entre IMC e níveis de IL-6 (r = 0,52) e epinefrina (r = 0,54), com associações mais fracas com cortisol e proteína C reativa (PCR) (0,32 e 0,37), respectivamente. O IMC foi fracamente associado a distúrbios do sono; tempo total de sono (r = −0,56) e eficiência do sono (r = −0,44). Não foram encontradas associações entre o Questionário de Impacto da Fibromialgia (FIQ) e o IMC.

8. Contagens de pontos sensíveis

A dor generalizada global tem sido uma das principais características de identificação de indivíduos com FM. Versões anteriores dos critérios diagnósticos incluíam “contagens de pontos sensíveis” como cruciais para identificar se os indivíduos tinham FM ou não. Estudos prospectivos randomizados anteriores mostraram melhora na dor clínica correlacionada com diminuição na contagem de pontos dolorosos; no entanto, outros estudos não conseguiram mostrar esses mesmos achados51Arnold L.M., Hess E.V., Hudson J.I., Welge J.A., Berno S.E., Keck P.E., Jr. A randomized placebo-controlled, double-blind, flexible -dose study of fluoxetine in the treatment of women with fibromyalgia. Am. J. Med. 2002;112:191–197. doi: 10.1016/S0002-9343(01)01089-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Em uma grande análise de 627 pacientes ambulatoriais com FM, o índice de angústia reumatológica foi linearmente correlacionado com a contagem de pontos dolorosos (r ²= 0,30). Não houve anormalidade específica da FM associada a níveis muito altos de tender points além do nível de angústia. A sugestão foi que os pontos dolorosos poderiam funcionar como uma forma de “velocidade de hemossedimentação” para pacientes com FM. Como resultado, o significado diagnóstico dos tender points foi questionado, e eles não foram mais incluídos como essenciais nas versões mais recentes dos critérios diagnósticos, mas mesmo esse movimento foi objeto de debate52Wolfe F. The relation between tender points and fibromyalgia symptom variables: Evidence that fibromyalgia is not a discrete disorder in the clinic. Ann. Rheum. Dis. 1997;56:268–271. doi: 10.1136/ard.56.4.268. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

9. Limiares de Dor por Pressão

Medidas alternativas de dor evocada (além da contagem de pontos dolorosos e dolorimetria) têm sido procuradas há vários anos. Isso ocorre porque essas duas últimas abordagens podem ser moduladas por níveis de angústia e/ou expectativa. Limiares de dor por pressão e limiares de dor de calor e frio têm sido utilizados em ambientes de pesquisa e ainda não são automatizados a ponto de serem úteis como parâmetros clínicos/à beira do leito para avaliação clínica53Petzke F., Gracely R.H., Park K.M., Ambrose K., Clauw D.J. What do tender points measure? Influence of distress on 4 measures of tenderness. J. Rheumatol. 2003;30:567–574. [PubMed] [Google Scholar]54Harris R.E., Gracely R.H., McLean S.A., Williams D.A., Giesecke T., Petzke F., Sen A., Clauw D.J. Comparison of clinical and evoked pain measures in fibromyalgia. J. Pain. 2006;77:521–527. doi: 10.1016/j.jpain.2006.01.455. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]55Petzke F., Clauw D.J., Ambrose K., Gracely R.H. Increased pain sensitivity in fibromyalgia: Effects of stimulus type and mode of presentation. Pain. 2003;105:403–413. doi: 10.1016/S0304-3959(03)00204-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]56Kosek E., Hansson P. Modulatory influence on somatosensory perception from vibration and heterotopic noxious conditioning stimulation (HNCS) in fibromyalgia patients and healthy subjects. Pain. 1997;70:41–51. doi: 10.1016/S0304-3959(96)03295-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]57Arroyo J.F., Cohen M.L. Abnormal responses to electrocutaneous stimulation in fibromyalgia. J. Rheumatol. 1993;201:1925–1931. [PubMed] [Google Scholar]. Apesar disso, vários estudos encontraram consistentemente que os limiares de dor e térmicos são alterados no cenário de FM. Além disso, o teste de dor por pressão que aplica estímulos aleatoriamente pode ser vantajoso para uso em contagens tradicionais de pontos dolorosos ou dolorimetria.

10. Arquitetura do sono

A arquitetura do sono mostrou ser interrompida com a presença de intrusão de ondas alfa em gráficos de polissonografia desde os experimentos clássicos de Moldofsky58Moldofsky H., Scarisbrick P., England R., Smythe H. Musculoskeletal symptoms and non-REM sleep disturbance in patients with “fibrositis syndrome” and healthy subjects. Psychosom. Med. 1975;37:341–351. doi: 10.1097/00006842-197507000-00008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. O grupo publicado original envolveu 10 indivíduos; de 37 a 64 anos com FM e 6 controles, de 19 a 24 anos. Todos os indivíduos foram submetidos à privação do sono no estágio 4 com ritmos alfa em sono de movimento ocular não rápido (NREM) observado (também chamado de sono alfa-delta). No grupo controle, a privação do estágio 4 levou a mialgias temporárias e distúrbios de humor semelhantes aos sintomas observados no grupo FM. Assim, a sugestão de que um padrão de sono não restaurador era inerente à FM recebeu confirmação experimental. Embora este achado esteja bem estabelecido, não é específico para FM58Moldofsky H., Scarisbrick P., England R., Smythe H. Musculoskeletal symptoms and non-REM sleep disturbance in patients with “fibrositis syndrome” and healthy subjects. Psychosom. Med. 1975;37:341–351. doi: 10.1097/00006842-197507000-00008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Os actígrafos são dispositivos que avaliam o movimento durante o sono e podem ajudar a traçar um quadro geral da interrupção do sono para os indivíduos afetados. Muitos distúrbios, como a Síndrome das Pernas Inquietas (SPI), entre outros, levam a anormalidades do actígrafo. RLS é um dos muitos CSS que são frequentemente comórbidos com FM59Branco J., Atalaia A., Paiva T. Sleep cycles and alpha-delta sleep in fibromyalgia syndrome. J. Rheumatol. 1994;21:1113–1117. [PubMed] [Google Scholar]. Como resultado, esse tipo de metodologia não pode servir como um biomarcador específico para indivíduos com FM60Edinger J.D., Wohlgemuth W.K., Krystal A.D., Rice J.R. Behavioral insomnia therapy for fibromyalgia patients: A randomized clinical trial. Arch. Int. Med. 2005;165:2527–2535. doi: 10.1001/archinte.165.21.2527. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

11. Eixo Adrenal Hipotalâmico Hipofisário

O achado mais consistente em relação ao sistema do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em indivíduos com FM foi um achatamento do nível de cortisol plasmático diurno com um vale elevado61Crofford L.J., Young E.A., Engleberg N.C., Korszun A., Brucksch C.B., McClure L.A., Brown M.B., Demitrack M.A. Basal circadian and pulsatile ACTH and cortisol secretion in patients with fibromyalgia and/or chronic fatigue syndrome. Brain Behav. Immun. 2004;18:314–325. doi: 10.1016/j.bbi.2003.12.011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Crofford e colegas estudaram 40 pacientes com FM (n = 13), FM e síndrome da fadiga crônica (SFC) (n = 12) ou SFC (n = 15) que foram pareados por idade (18-65), sexo e status menstrual para controles saudáveis. A coleta de sangue foi feita a cada 10 min durante 24 h para análise de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e cortisol. As amostras foram avaliadas para ACTH em 36 pares de sujeitos e para cortisol em 37 pares de sujeitos. Houve um atraso significativo na taxa de declínio da acrofase para o nadir para os níveis de cortisol em pacientes com FM (p< 0,01). No entanto, resultados inconsistentes foram obtidos em vários estudos de cortisol plasmático basal, cortisol salivar basal e diurno e cortisol urinário, tornando essas medidas geralmente não confiáveis. Portanto, essas medidas não podem ser usadas em uma base generalizada.

12. Anticorpos anti-serotonina

A presença de anticorpos anti-serotonina foi relatada por Klein e colegas em 199262Klein R., Bänsch M., Berg P.A. Clinical relevance of antibodies against serotonin and gangliosides in patients with primary fibromyalgia syndrome. Psychoneuroendocrinology. 1992;17:593–598. doi: 10.1016/0306-4530(92)90017-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Para avaliar se os pacientes com FM sofriam de um “distúrbio autoimune”, eles testaram soros de 50 pacientes com FM por ensaio imunoenzimático e teste de imunofluorescência; 74% dos testados tinham anticorpos contra serotonina e gangliosídeos. Anticorpos anti-serotonina não foram encontrados na artrite reumatoide (AR), polimialgia reumática ou outros distúrbios do colágeno62Klein R., Bänsch M., Berg P.A. Clinical relevance of antibodies against serotonin and gangliosides in patients with primary fibromyalgia syndrome. Psychoneuroendocrinology. 1992;17:593–598. doi: 10.1016/0306-4530(92)90017-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Os autores especulam que esses achados podem ter alguma relevância devido à sua ausência nas outras doenças reumáticas testadas. Em um estudo muito maior de 203 pacientes com FM e 64 controles sem dor, Werle e colegas descobriram que, embora houvesse uma prevalência elevada de anticorpos contra a serotonina em pacientes com FM, a medição desses anticorpos não tinha relevância diagnóstica63Werle E., Fischer H.P., Müller A., Fiehn W., Eich W. Antibodies against serotonin have no diagnostic relevance in patients with fibromyalgia syndrome. J. Rheumatol. 2001;28:595–600. [PubMed] [Google Scholar]. Dois outros estudos conduzidos por Russell e Bennett também não apoiaram uma associação desses anticorpos com FM64Russell I.J. Advances in fibromyalgia: Possible role for central neurochemicals. Am. J. Med. Sci. 1998;315:377–384. doi: 10.1097/00000441-199806000-00006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]65Vedderci I., Bennett R.M. An analysis of antibodies to serotonin receptors in fibromyalgia. J. Musculoskelet. Pain. 1995;3:73. [Google Scholar].

13. Substância P, Fator de Crescimento Nervoso, Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro, Glutamato, Triptofano, Melatonina

Níveis de neuropeptídeos (substância P45Enestrom S., Bengtsson A., Frodin T. Dermal IgG deposits and increase of mast cells in patients with fibromyalgia—relevant findings or epiphenomena? Scand. J. Rheumatol. 1997;26:308–313. doi: 10.3109/03009749709105321. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]46Mclean S.A., Williams D.A., Stein P.K., Harris R.E., Lyden A.K., Whalen G., Park K.M., Sen A., Liberzon I., Gracely R.H., et al. Cerebrospinal fluid corticotropin-releasing factor concentration is associated with pain but not fatigue symptoms in patients with fibromyalgia. Neuropsychopharmacology. 2006;31:2776–2782. doi: 10.1038/sj.npp.1301200. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar], fator de crescimento nervoso (NGF)66Giovengo S.L., Russell I.J., Larson A.A. Increased concentrations of nerve growth factor in cerebrospinal fluid of patients with fibromyalgia. J. Rheum. 1999;26:1564–1569. [PubMed] [Google Scholar]67Sarchielli P., Mancini M.L., Floridi A., Coppola F., Rossi C., Nardi K., Acciarresi M., Alberto Pini L., Calabresi P. Increased levels of neurotrophins are not specific for chronic migraine: Evidence from primary fibromyalgia syndrome. J. Pain. 2007;8:737–745. doi: 10.1016/j.jpain.2007.05.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar], fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)68Laske C., Stransky E., Eschweiler G.W., Klein R., Wittorf A., Leyhe T., Richartz E., Köhler N., Bartels M., Buchkremer G., et al. Increased BDNF serum concentration in fibromyalgia with or without depression or antidepressants. J. Psyc. Res. 2007;41:600–605. doi: 10.1016/j.jpsychires.2006.02.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar], baixo triptofano (TRP)69Yunus M.B., Dailey J.W., Aldag J.C., Masi A.T., Jobe P.C. Plasma tryptophan and other amino acids in primary fibromyalgia: A controlled study. J. Rheumatol. 1992;19:90–94. [PubMed] [Google Scholar] foram documentados de forma reproduzível em FM indivíduos em relação a controles normais. Em um estudo clássico, Russell mediu os níveis de substância P (SP) no líquido cefalorraquidiano (LCR) por meio de radioimunoensaio. Em 32 pacientes com FM e 30 indivíduos de controle normais, os níveis de SP no LCR foram 3 vezes maiores em pacientes com FM do que o normal controles (p < 0,001). Esse achado replicou estudos anteriores de Vaeroy48Vaeroy H., Helle R., Forre O., Kass E., Terenius L. Elevated CSF levels of substance P and high incidence of Raynaud phenomenon in patients with fibromyalgia: New features for diagnosis. Pain. 1988;32:21–26. doi: 10.1016/0304-3959(88)90019-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Giovengo apresentou níveis elevados de NGF no LCR através do uso de imunoensaio enzimático. O NGF medido em pacientes com FM foi aumentado (41,8 +/− 12,7 pg/mL) em comparação aos controles (9,1 +/− 4,1 pg/mL). Notavelmente, as concentrações de NGF em condições com FM secundária não foram elevadas em comparação com os controles. Os autores concluíram que o aumento das concentrações de NGF em pacientes com FM pode sugerir um mecanismo central. O BDNF é importante na plasticidade sináptica e na sobrevivência neuronal no sistema nervoso central e periférico (SNC e SNP). Como tal, seria naturalmente possivelmente que tenha um papel nos mecanismos centrais da dor.

O metabolismo do triptofano tem sido implicado na patologia da FM devido aos possíveis papéis de seus metabólitos no sono, fadiga e propagação da dor. Alterações na secreção e/ou disponibilidade de melatonina (MT) podem ter consequências na preservação do sono. Dois precursores da MT (triptofano e serotonina) que afetam tanto o sono quanto a percepção da dor parecem estar baixos em pacientes com FM. Os achados sugeriram que níveis mais baixos de serotonina no cérebro podem estar associados a taxas de transporte diminuídas de triptofano plasmático69Yunus M.B., Dailey J.W., Aldag J.C., Masi A.T., Jobe P.C. Plasma tryptophan and other amino acids in primary fibromyalgia: A controlled study. J. Rheumatol. 1992;19:90–94. [PubMed] [Google Scholar].

14. Anormalidades musculoesqueléticas

Várias anormalidades musculares foram relatadas na FM73Olsen N.H., Park J.H. Skeletal muscle abnormalities in patients with fibromyalgia. Amer. J. Med. Sci. 1998;315:351–358. doi: 10.1097/00000441-199806000-00003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Essas anormalidades são histologicamente distintas e incluem as chamadas fibras vermelhas irregulares com mitocôndrias anormais, morfologia elástica: (principalmente descrita no quadríceps)74Bartels E.M., Danneskiold-Samsoe B. Histological abnormalities in muscle from patients with certain types of fibrositis. Lancet. 1986;1:755–757. doi: 10.1016/S0140-6736(86)91779-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar], diminuição do número de capilares75Drewes A.M., Andreasen A., Schroder H.D., Hogsaa B., Jennum P. Pathology of skeletal muscle in fibromyalgia: A histoimmunochemical and ultrastructural study. Br. J. Rheumatol. 1993;32:479–483. doi: 10.1093/rheumatology/32.6.479. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]76Bengtsson A., Henriksson K.G., Larsson J. Reduced high-energy phosphate levels in the painful muscles of patients with primary fibromyalgia. Arthritis Rheum. 1986;29:817–821. doi: 10.1002/art.1780290701. [DOI] [PubMed] [Google Scholar], espessamento do endotélio capilar73Olsen N.H., Park J.H. Skeletal muscle abnormalities in patients with fibromyalgia. Amer. J. Med. Sci. 1998;315:351–358. doi: 10.1097/00000441-199806000-00003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar], anormal mitocôndrias77Lindh M.H., Johansson L.G., Hedberg M., Henning G.B., Grimby G. Muscle fiber characteristics, capillaries and enzymes in patients with fibromyalgia and controls. Scand. J. Rheumatol. 1995;24:34–37. doi: 10.3109/03009749509095152. [DOI] [PubMed] [Google Scholar] e danos na membrana do sarcolema78Bengtsson A., Henriksson K.G. The muscle in fibromyalgia: A review of Swedish studies. J. Rheumatol. 1989;16:144–149. [PubMed] [Google Scholar]. Nenhum desses achados é específico. Por exemplo, fibras vermelhas irregulares com mitocôndrias anormais são um achado característico de outras condições; mais frequentemente miopatia mitocondrial. Algumas dessas anormalidades histológicas foram associadas a sintomas clínicos; por exemplo, a diminuição do número de capilares tem sido associada à dor, o endotélio capilar espessado está associado à fadiga e as mitocôndrias anormais estão associadas à fraqueza. Todos esses achados histológicos carecem da reprodutibilidade e/ou metodologia padronizada necessária para verificar os achados73Olsen N.H., Park J.H. Skeletal muscle abnormalities in patients with fibromyalgia. Amer. J. Med. Sci. 1998;315:351–358. doi: 10.1097/00000441-199806000-00003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Além disso, a biópsia muscular é invasiva com significativa cicatrização e dor pós-procedimento, tornando improvável o uso generalizado dessas técnicas.

15. Neuropatia de fibras pequenas

Uma das anormalidades identificadas mais recentemente que tem sido consistente é indicativa de uma neuropatia de fibras pequenas (SFN)79Oaklander A.L., Herzog Z.D., Downs H.M., Klein M.M. Objective evidence that small fiber polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia. Pain. 2013;154:2310–2316. doi: 10.1016/j.pain.2013.06.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. Vários grupos, incluindo o nosso, encontraram evidências de perda de fibras nervosas epidérmicas. Relatamos mais de 60 por cento de nossos indivíduos com FM com achados anormais de biópsia de pele, bem como evidências de provável neuropatia de fibras pequenas79Oaklander A.L., Herzog Z.D., Downs H.M., Klein M.M. Objective evidence that small fiber polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia. Pain. 2013;154:2310–2316. doi: 10.1016/j.pain.2013.06.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]80Levine T.D., Saperstein D.S., Levine A., Hackshaw K., Lawson V. Small fiber neuropathy in patients meeting diagnostic criteria for fibromyalgia. J. Neurol. Disord. 2016;4:305. doi: 10.4172/2329-6895.1000305. [DOI] [Google Scholar]81Lawson V.H., Grewal J., Hackshaw K.V., Mongiovi P.C., Stino A.M. Fibromyalgia syndrome and small fiber, early or mild sensory polyneuropathy. Muscle Nerve. 2018;23:625–630. doi: 10.1002/mus.26131. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. Estudamos uma coorte de 61 pacientes, dos quais 34 (61%) apresentaram redução da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD) por biópsia de punção cutânea, que indicou evidência de uma neuropatia de fibras pequenas80Levine T.D., Saperstein D.S., Levine A., Hackshaw K., Lawson V. Small fiber neuropathy in patients meeting diagnostic criteria for fibromyalgia. J. Neurol. Disord. 2016;4:305. doi: 10.4172/2329-6895.1000305. [DOI] [Google Scholar]. Muitas vezes, em pacientes que apresentam SFN por outras causas, seus sintomas precedem uma biópsia de pele positiva e a história cuidadosa pode revelar o mesmo na FM. A terapia direcionada a mediadores neuroinflamatórios ou neuroimunes pode fornecer abordagens mais direcionadas para esse subconjunto de indivíduos. De qualquer forma, esses achados atestam as diversas etiologias que levam a esse fenótipo clínico. Embora a biópsia de pele seja invasiva, na FM de difícil tratamento, que é resistente aos tratamentos padrão, pode ser totalmente justificável.

16. Citocinas de Células Mononucleares

Wallace e colegas relataram o desenvolvimento de um imunoensaio multiplex de quimiocinas e citocinas após estimulação mitogênica com o objetivo de melhorar e obter um diagnóstico preciso de FM. Seu estudo envolveu o uso de células mononucleares isoladas. Estes monócitos foram estimulados e os sobrenadantes foram testados para medição das seguintes citocinas e quimiocinas de interesse; IL-6, IL-8, MIP-1 alfa e MIP-1 beta. As análises incluíram 160 pacientes com FM, 98 com AR e 100 com LES que foram posteriormente comparados a 119 controles. Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo para ter FM em comparação com controles (LES e AR) foram 93, 89, 92 e 91%, respectivamente. Os autores concluíram que a avaliação dos perfis de citocinas e quimiocinas em células estimuladas revelou padrões que estão presentes de forma única em pacientes com FM. Eles sentiram que este ensaio poderia ser uma ferramenta útil na diferenciação de processos autoimunes inflamatórios sistêmicos de FM e controles saudáveis.82Wallace D.J., Gavin I.M., Karpenko O., Barkhordar F., Gillis B.S. Cytokine and chemokine profiles in fibromyalgia, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: A potentially useful tool in differential diagnosis. Rheum. Int. 2015;35:991–996. doi: 10.1007/s00296-014-3172-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

17. Impressão digital metabólica

Hackshaw e colegas identificaram uma “impressão digital” de biomarcador para FM no soro usando uma abordagem quimiométrica de microespectroscopia infravermelha (IRMS-C)83Hackshaw K.V., Rodriguez-Saona L., Plans M., Bell L.N., Buffington C.A.T. A bloodspot-based diagnostic test for fibromyalgia syndrome and related disorders. Analyst. 2013;138:4453–4462. doi: 10.1039/c3an36615d. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. O IRMS-C utiliza um laser que causa vibrações em padrões característicos após interação com grupos funcionais (por exemplo, metil, carbonil, etc.) em amostras biológicas de interesse para análise rápida, de alto rendimento e não destrutiva de uma ampla variedade de tipos de amostra84Diem M., Griffiths P.R., Chalmers J.M. Vibrational Spectroscopy for Medical Diagnosis. Wiley; Chichester, UK: 2008. [Google Scholar]85Kendall C., Isabelle M., Bazant-Hegemark F., Hutchings J., Orr L., Babrah J., Baker R., Stone N. Vibrational spectroscopy: A clinical tool for cancer diagnostics. Analyst. 2009;134:1029–1045. doi: 10.1039/b822130h. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Essa técnica permite a análise rápida de uma ampla variedade de tipos de amostras com preparação mínima de amostras e volumes muito pequenos. Os operadores requerem treinamento mínimo e as análises são de custo relativamente baixo. O IRMS-C está sendo cada vez mais usado em uma ampla gama de áreas médicas.84Diem M., Griffiths P.R., Chalmers J.M. Vibrational Spectroscopy for Medical Diagnosis. Wiley; Chichester, UK: 2008. [Google Scholar]86Eikje N.S., Aizawa K., Ozaki Y. Vibrational spectroscopy for molecular characterization and diagnosis of benign, premalignant and malignant skin tumours. Biotechnol. Annu. Rev. 2005;11:191–225. doi: 10.1016/S1387-2656(05)11006-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]87Hackshaw K.V., Miller J.S., Aykas D.P., Rodriguez-Saona L. Vibrational spectroscopy for identification of metabolites in biologic samples. Molecules. 2020;25:4725. doi: 10.3390/molecules25204725. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. Detalhes adicionais da metodologia são encontrados em publicações anteriores83Hackshaw K.V., Rodriguez-Saona L., Plans M., Bell L.N., Buffington C.A.T. A bloodspot-based diagnostic test for fibromyalgia syndrome and related disorders. Analyst. 2013;138:4453–4462. doi: 10.1039/c3an36615d. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]87Hackshaw K.V., Miller J.S., Aykas D.P., Rodriguez-Saona L. Vibrational spectroscopy for identification of metabolites in biologic samples. Molecules. 2020;25:4725. doi: 10.3390/molecules25204725. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]88Miller J.S., Rodriguez-Saona L., Hackshaw K.V. Metabolomics in central sensitivity syndromes. Metabolites. 2020;10:164. doi: 10.3390/metabo10040164. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. Hackshaw e colegas foram o primeiro grupo a utilizar esta tecnologia de espectroscopia vibracional em FM. Os pacientes com FM foram claramente distinguidos dos grupos de AR e OA por software de reconhecimento de padrões com 100% de precisão e sem erros de classificação83Hackshaw K.V., Rodriguez-Saona L., Plans M., Bell L.N., Buffington C.A.T. A bloodspot-based diagnostic test for fibromyalgia syndrome and related disorders. Analyst. 2013;138:4453–4462. doi: 10.1039/c3an36615d. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

18. Linfócitos B Positivos para Opioides Mu

Recentemente, o receptor opioide mu nos linfócitos B foi avaliado como um potencial biomarcador para pacientes com FM e osteoartrite (OA)93Raffaeli W., Malafoglia V., Bonci A., Tenti M., Ilari S., Gremigni P., Iannuccelli C., Gioia C., Di Franco M., Mollace V., et al. Identification of MOR-positive B cell as possible innovative biomarker (mu lympho-marker) for chronic pain diagnosis in patients with fibromyalgia and osteoarthritis diseases. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:1499. doi: 10.3390/ijms21041499. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. Amostras de sangue foram coletadas de três grupos de pacientes do sexo feminino com FM, OA ou controles sem dor. A análise de imunofenotipagem mostrou que as porcentagens de células B Mu-positivas foram estatisticamente menores em pacientes com FM e OA do que em indivíduos sem dor. Os indivíduos com FM e OA foram todos categorizados em termos de categorias de intensidade de dor leve, moderada e intensa. FM com níveis moderados e graves de dor apresentaram porcentagens de células Mu+ B significativamente menores do que os pacientes do grupo controle negativo ( p < 0,001). Pacientes com OA com dor moderada e severa apresentaram porcentagens de células Mu+ B significativamente menores do que pacientes com OA com dor leve e controle negativo ( p< 0,01). As possibilidades apresentadas por esses estudos incluem o uso da imunofenotipagem como biomarcador para dor crônica e a facilidade desse tipo de análise periférica.

19. Resumo

Em resumo, existem muitas frentes de pesquisa promissoras que estão sendo perseguidas para a identificação de um biomarcador em FM. À medida que essas investigações avançam, continuamos a aprender mais sobre a patogênese dessa condição. Muito provavelmente, a FM é um desfecho clínico fenotípico abordado através de diversos mecanismos patogenéticos. Como resultado, é provável que vários biomarcadores precisem ser utilizados, dependendo da apresentação clínica. Se a diversidade dos mecanismos incitantes pode ser refletida em biomarcadores identificados posteriormente, aguarda descoberta futura. Se encontrados, eles ajudariam a fornecer pistas para as vias de tratamento mais apropriadas.

Nossa abordagem atual para o tratamento da FM envolve intervenções físicas, psicológicas e farmacológicas, todas destinadas a modular a percepção da dor e a propagação da dor nos indivíduos afetados. A fisioterapia é o foco inicial caracterizado por um programa de ensino autodirigido ou interventivo seguido por uma abordagem de exercício autodirigido. O objetivo de tais programas é melhorar o condicionamento.

As opções terapêuticas posteriores incluem tentativas de modular as vias neuroquímicas da dor presentes no cérebro. Antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), inibidores de recaptação de serotonina norepinefrina (IRSN) e ligantes alfa 2 delta são os pilares da terapêutica utilizada para esses fins. O tratamento é muitas vezes inadequado, resultando em recuperação incompleta ou níveis de melhora da dor de apenas 30% acima da linha de base.28Hackshaw K. Assessing our approach to diagnosing fibromyalgia. Exp. Rev. Mol. Diag. 2020;20:1171–1181. doi: 10.1080/14737159.2020.1858054. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

A lista de biomarcadores putativos está resumida na tabela 1.

Talvez, daqui para frente, precisemos nos resignar ao fato de que múltiplos biomarcadores podem ser a abordagem mais adequada para o diagnóstico de uma condição tão complexa quanto a FM. Como exemplo, é provável que indivíduos com FM e uma neuropatia de fibras pequenas associada possam ter chegado a esse ponto final clínico por meio de mecanismos subjacentes de inflamação neuroimune.

Investigações clínicas adicionais visando etiologias potenciais para IENFD anormais que levam à neuropatia de fibras pequenas podem apontar para abordagens de tratamento alternativas e mais direcionadas.

A terapia apropriada para uma parte desses pacientes pode incluir tratamentos direcionados à modulação neuroimune (corticosteroides, gamaglobulina intravenosa, etc.76Bengtsson A., Henriksson K.G., Larsson J. Reduced high-energy phosphate levels in the painful muscles of patients with primary fibromyalgia. Arthritis Rheum. 1986;29:817–821. doi: 10.1002/art.1780290701. [DOI] [PubMed] [Google Scholar] Esses tipos de agentes são inadequados para a grande maioria dos pacientes com neuropatia de fibras não pequenas. Biomarcadores putativos direcionados, como biópsia de pele, seriam capazes de identificar esses grupos e direcionar mais adequadamente o tratamento. Outros indivíduos que apresentam sintomas de mialgia e fraqueza profunda podem se beneficiar da biópsia muscular. Um diagnóstico de “fibras musculares irregulares” pode apontar para uma miopatia mitocondrial imitando como “Fibromialgia”.

Portanto, parece que o futuro da FM pode incluir o uso seletivo de múltiplos biomarcadores. Nosso uso de um marcador específico seria direcionado pela apresentação clínica e resposta terapêutica aos regimes de medicação típicos. Se tecnologias mais recentes, como espectroscopia vibracional ou outras modalidades, teriam a capacidade de identificar FM de forma mais global em meio ao pântano de possíveis etiologias, aguarda mais pesquisas. Portanto, à medida que a descoberta de biomarcadores candidatos continua, podemos esperar que as descobertas subsequentes também nos apontem para as opções terapêuticas mais adequadas para nossos pacientes.

Tabela 1