A busca por biomarcadores na fibromialgia – Parte 1

O diagnóstico precoce da fibromialgia pode ajudar a descobrir mais rapidamente uma terapia mais apropriada. O fenótipo da fibromialgia, porém, é muito diversificado. Isso explica a busca de biomarcadores que possam verificar essa doença de maneira sensível, específica e reprodutível. Esta revisão de artigos, aqui reduzida em alguns trechos para agilizar a leitura, mostra o estado da arte em diversas frentes de pesquisa de biomarcadores para a fibromialgia. A postagem no blog foi dividida em duas partes. Na Parte 1, a seguir, os 4 marcadores potenciais mais óbvios: Ressonância Magnética Funcional, Variabilidade da Frequência Cardíaca, Associações Genéticas e Proteínas.

1. Introdução

O National Institutes of Health (NIH) define biomarcadores como: “características que podem ser objetivamente medidas e avaliadas como uma indicação de processos normais ou patogênicos ou respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica”1Biomarkers Definitions Working Group Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework. Clin. Pharmacol. Ther. 2001;69:89–95. doi: 10.1067/mcp.2001.113989. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Estudos que mostram alterações entre estados doentes e saudáveis ​​descobriram metabólitos diferenciadores. Um estudo independente que replica e valida o estudo anterior ajuda a classificar os metabólitos diferenciadores como um verdadeiro biomarcador2Koulman A., Lane G.A., Harrison S.J., Volmer D.A. From differentiating metabolites to biomarkers. Anal. Bioanal. Chem. 2009;394:663–670. doi: 10.1007/s00216-009-2690-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. Portanto, levando em consideração essas definições e critérios, fica evidente que a Fibromialgia (FM) é uma condição sem biomarcadores conhecidos.

2. Antecedentes

Alguns dos distúrbios mais comuns e difíceis de tratar na medicina são os “sintomas medicamente inexplicáveis”3Smith H.S., Harris R., Clauw D. Fibromyalgia: An afferent processing disorder leading to a complex pain generalized syndrome. Pain Physician. 2011;14:E217–E245. [PubMed] [Google Scholar]4Yunus M.B. Central sensitivity syndromes: A new paradigm and group nosology for fibromyalgia and overlapping conditions, and the related issue of disease versus illness. Semin. Arthritis Rheum. 2008;37:339–352. doi: 10.1016/j.semarthrit.2007.09.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar] ou “síndromes de sensibilidade central” (CSS)3Smith H.S., Harris R., Clauw D. Fibromyalgia: An afferent processing disorder leading to a complex pain generalized syndrome. Pain Physician. 2011;14:E217–E245. [PubMed] [Google Scholar]4Yunus M.B. Central sensitivity syndromes: A new paradigm and group nosology for fibromyalgia and overlapping conditions, and the related issue of disease versus illness. Semin. Arthritis Rheum. 2008;37:339–352. doi: 10.1016/j.semarthrit.2007.09.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]5Clauw D.J., Fibromyalgia A. Clinical review. JAMA. 2014;311:1547–1555. doi: 10.1001/jama.2014.3266. [DOI] [PubMed] [Google Scholar] incluindo FM.

A fibromialgia é uma síndrome clínica caracterizada por uma desregulação da função neuroendócrina e/ou do processamento nociceptivo. As manifestações clínicas da FM incluem dor generalizada global, muitas vezes acompanhada por um distúrbio do sono associado3Smith H.S., Harris R., Clauw D. Fibromyalgia: An afferent processing disorder leading to a complex pain generalized syndrome. Pain Physician. 2011;14:E217–E245. [PubMed] [Google Scholar]5Clauw D.J., Fibromyalgia A. Clinical review. JAMA. 2014;311:1547–1555. doi: 10.1001/jama.2014.3266. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]6Clauw D.J., Crofford L.J. Chronic widespread pain and fibromyalgia: What we know, and what we need to know. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2003;17:685–701. doi: 10.1016/S1521-6942(03)00035-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Há também evidências de disfunção autonômica sugerida por sintomas associados, como intestino irritável, cistite intersticial, disfunção da articulação temporomandibular e muitos outros3Smith H.S., Harris R., Clauw D. Fibromyalgia: An afferent processing disorder leading to a complex pain generalized syndrome. Pain Physician. 2011;14:E217–E245. [PubMed] [Google Scholar]4Yunus M.B. Central sensitivity syndromes: A new paradigm and group nosology for fibromyalgia and overlapping conditions, and the related issue of disease versus illness. Semin. Arthritis Rheum. 2008;37:339–352. doi: 10.1016/j.semarthrit.2007.09.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]5Clauw D.J., Fibromyalgia A. Clinical review. JAMA. 2014;311:1547–1555. doi: 10.1001/jama.2014.3266. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]6Clauw D.J., Crofford L.J. Chronic widespread pain and fibromyalgia: What we know, and what we need to know. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2003;17:685–701. doi: 10.1016/S1521-6942(03)00035-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

A FM, apresenta desafios diagnósticos e terapêuticos significativos para a medicina3Smith H.S., Harris R., Clauw D. Fibromyalgia: An afferent processing disorder leading to a complex pain generalized syndrome. Pain Physician. 2011;14:E217–E245. [PubMed] [Google Scholar]4Yunus M.B. Central sensitivity syndromes: A new paradigm and group nosology for fibromyalgia and overlapping conditions, and the related issue of disease versus illness. Semin. Arthritis Rheum. 2008;37:339–352. doi: 10.1016/j.semarthrit.2007.09.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]5Clauw D.J., Fibromyalgia A. Clinical review. JAMA. 2014;311:1547–1555. doi: 10.1001/jama.2014.3266. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]6Clauw D.J., Crofford L.J. Chronic widespread pain and fibromyalgia: What we know, and what we need to know. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2003;17:685–701. doi: 10.1016/S1521-6942(03)00035-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]7Clauw D.J. Fibromyalgia: An overview. Am. J. Med. 2009;122:S3–S13. doi: 10.1016/j.amjmed.2009.09.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

Setenta e cinco por cento dos indivíduos com FM permanecem sem diagnóstico. Além disso, desde o início dos sintomas iniciais, leva em média até 5 anos para que os indivíduos afetados obtenham um diagnóstico8Wallit B., Katz R.S., Bergman M.J., Wolfe F. Three quarters of persons in the US population reporting a clinical diagnosis of fibromyalgia do not satisfy fibromyalgia criteria: The 2012 national health interview survey. PLoS ONE. 2016;11:c0157235. doi: 10.1371/journal.pone.0157235. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

Esse período prolongado entre o início da doença e o diagnóstico leva a anos de investigações médicas desnecessárias, uma drenagem exorbitante de valiosos recursos de saúde e pode resultar em tratamento tardio e potencialmente subótimo8Wallit B., Katz R.S., Bergman M.J., Wolfe F. Three quarters of persons in the US population reporting a clinical diagnosis of fibromyalgia do not satisfy fibromyalgia criteria: The 2012 national health interview survey. PLoS ONE. 2016;11:c0157235. doi: 10.1371/journal.pone.0157235. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]9Wolfe F. The fibromyalgia syndrome: A consensus report on fibromyalgia and disability. J. Rheumatol. 1996;23:534–539. [PubMed] [Google Scholar]10White L.A., Birnbaum H.G., Kaltenboeck A., Tang J., Mallett D., Robinson R.L. Employees with fibromyalgia: Medical comorbidity, healthcare costs, and work loss. J. Occup. Environ. Med. 2008;50:13–24. doi: 10.1097/JOM.0b013e31815cff4b. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]11Silverman S., Dukes E.M., Johnston S.S., Brandenburg N.A., Sadosky A., Huse D.M. The economic burden of fibromyalgia: Comparative analysis with rheumatoid arthritis. Curr. Med. Res. Opin. 2009;25:829–840. doi: 10.1185/03007990902728456. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]12Annemans L., Wessely S., Spaepen E., Caekelbergh K., Caubere J.P., Lay K.L., Taieb C. Health economic consequences related to the diagnosis of fibromyalgia syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58:895–902. doi: 10.1002/art.23265. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]13Chandran A., Schaefer C., Ryan K., Baik R., Mc Nett M., Zlateva G. The comparative economic burden of mild, moderate, and severe fibromyalgia: Results from a retrospective chart review and cross-sectional survey of working-age US adults. J. Manag. Care Pharm. 2012;18:415–426. doi: 10.18553/jmcp.2012.18.6.415. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

As queixas musculoesqueléticas são responsáveis ​​por mais de 20 milhões de consultas ambulatoriais anualmente3Smith H.S., Harris R., Clauw D. Fibromyalgia: An afferent processing disorder leading to a complex pain generalized syndrome. Pain Physician. 2011;14:E217–E245. [PubMed] [Google Scholar]9Wolfe F. The fibromyalgia syndrome: A consensus report on fibromyalgia and disability. J. Rheumatol. 1996;23:534–539. [PubMed] [Google Scholar]. A revisão retrospectiva dos registros do pronto-socorro revela que mais de 20% dessas visitas são devido à FM.

A terapia para FM é dificultada pela falta de diretrizes de gerenciamento consistentes e baseadas em evidências. O processamento da dor requer a transmissão dos tecidos periféricos para o cérebro e pode ser modulado por processos endógenos e exógenos. Intervenções físicas, psicológicas e farmacológicas podem ajudar a modular a percepção da dor nos indivíduos afetados.

O diagnóstico inicial de FM de 1990 do American College of Rheumatology (ACR) foi fortemente baseado na presença de pontos dolorosos em uma distribuição global19Wolfe F., Smyth H.A., Yunus M.B., Bennett R.M., Bombardier C., Goldenberg D.L., Tugwell P., Campbell S.M., Abeles M., Clark P., et al. The American college of rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia. Arthritis Rheum. 1990;33:160–172. doi: 10.1002/art.1780330203. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Vários ajustes nos critérios se seguiram com a revisão mais recente centrada em uma combinação de dor e uma variedade de outros sintomas20Wolfe F., Clauw D.J., Fitzcharles M.A., Goldenberg D.L., Katz R.S., Mease P., Russell A.S., Russell I.J., Winfield J.B., Yunus M.B. The American college of rheumatology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity. Arthritis Care Res. 2010;62:600–610. doi: 10.1002/acr.20140. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]21Ablin J.N., Wolfe F.A. Comparative evaluation of the 2011 and 2016 criteria for fibromyalgia. J. Rheum. 2017;44:1271–1276. doi: 10.3899/jrheum.170095. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Apesar dessas mudanças, muitos médicos ainda carecem de treinamento adequado para diagnosticar a FM22Gittins R., Howard M., Ghodke A., Ives T.J., Chelminski P. The accuracy of a fibromyalgia diagnosis in general practice. Pain Med. 2018;19:491–498. doi: 10.1093/pm/pnx155. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Pacientes com sintomatologia mal definida são agrupados na categoria FM de forma inadequada22Gittins R., Howard M., Ghodke A., Ives T.J., Chelminski P. The accuracy of a fibromyalgia diagnosis in general practice. Pain Med. 2018;19:491–498. doi: 10.1093/pm/pnx155. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Os critérios mais recentes para o diagnóstico são propensos a erros devido à subjetividade nos elementos de pesquisa índice de dor generalizada (WPI) e escala de gravidade dos sintomas (SSS)22Gittins R., Howard M., Ghodke A., Ives T.J., Chelminski P. The accuracy of a fibromyalgia diagnosis in general practice. Pain Med. 2018;19:491–498. doi: 10.1093/pm/pnx155. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]23Kumbhare D., Ahmed S., Sander T., Grosman-Rimon L., Srbely J. A Survey of physicians’ knowledge and adherence to the diagnostic criteria for fibromyalgia. Pain Med. 2018;19:1254–1264. doi: 10.1093/pm/pnx271. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Além disso, um número significativo de médicos não usa os critérios e, em vez disso, utiliza sua “perspicácia clínica”, o que muitas vezes é incorreto23Kumbhare D., Ahmed S., Sander T., Grosman-Rimon L., Srbely J. A Survey of physicians’ knowledge and adherence to the diagnostic criteria for fibromyalgia. Pain Med. 2018;19:1254–1264. doi: 10.1093/pm/pnx271. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. De fato, a maioria dos pacientes que recebem um diagnóstico de FM de um profissional de saúde não preenche os critérios de FM emitidos8Wallit B., Katz R.S., Bergman M.J., Wolfe F. Three quarters of persons in the US population reporting a clinical diagnosis of fibromyalgia do not satisfy fibromyalgia criteria: The 2012 national health interview survey. PLoS ONE. 2016;11:c0157235. doi: 10.1371/journal.pone.0157235. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]22Gittins R., Howard M., Ghodke A., Ives T.J., Chelminski P. The accuracy of a fibromyalgia diagnosis in general practice. Pain Med. 2018;19:491–498. doi: 10.1093/pm/pnx155. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]23Kumbhare D., Ahmed S., Sander T., Grosman-Rimon L., Srbely J. A Survey of physicians’ knowledge and adherence to the diagnostic criteria for fibromyalgia. Pain Med. 2018;19:1254–1264. doi: 10.1093/pm/pnx271. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

Embora muitos critérios tenham sido apresentados e várias revisões tenham ocorrido nas últimas três décadas, ainda existem problemas com a aceitação de critérios, diagnósticos tardios, uso de critérios na prática geral e, como resultado, o diagnóstico incorreto de pacientes continua desenfreado. Um esforço para mover a identificação inicial, diagnóstico e tratamento da FM para generalistas em vez de especialistas não melhorou o diagnóstico, o tratamento ou a qualidade de vida24Eich W., Hauser W., Arnold B., Jäckel W., Offenbächer M., Petzke F., Schiltenwolf M., Settan M., Sommer C., Tölle T., et al. Fibromyalgia syndrome. Definition, classification, clinical diagnosis and prognosis. Schmerz. 2012;26:247–258. doi: 10.1007/s00482-012-1169-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]25Fitzcharles M.A., Shir Y., Ablin J.N., Buskila D., Amital H., Henningsen P., Häuser W. Classification and clinical diagnosis of fibromyalgia syndrome: Recommendations of recent evidence-based interdisciplinary guidelines. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2013;2013:528952. doi: 10.1155/2013/528952. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]26Fitzcharles M.A., Ste-Marie P.A., Goldenberg D.L., Pereira J.X., Abbey S., Choinière M., Ko G., Moulin D.E., Panopalis P., Proulx J., et al. 2012 Canadian guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: Executive summary. Pain Res. Manag. 2013;18:119–126. doi: 10.1155/2013/918216. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]27Hauser W., Bernardy K., Wang H., Kopp I. Methodological fundamentals of the development of the guideline. Schmerz. 2012;26:232–246. doi: 10.1007/s00482-012-1189-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]28Hackshaw K. Assessing our approach to diagnosing fibromyalgia. Exp. Rev. Mol. Diag. 2020;20:1171–1181. doi: 10.1080/14737159.2020.1858054. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

A descoberta de um biomarcador confiável para FM seria um passo crítico para a intervenção precoce nessa condição, além de ajudar a conter os custos de assistência médica e/ou legais. A falta de um teste diagnóstico confiável impede significativamente o progresso na compreensão e tratamento da FM. Um biomarcador preciso poderia revolucionar o diagnóstico da FM, melhorar a capacidade de tratamento e prognóstico e fornecer pistas sobre a etiopatogenia da síndrome. A seguinte revisão de candidatos a biomarcadores para FM abrangeu o uso dos motores de busca PubMed e Google Scholar. Os termos de pesquisa usados ​​incluíram fibromialgia, fibrosite, dor generalizada, sensibilidade central, biomarcador, metabólito e diagnóstico. O período escaneado foi até novembro de 2020.

3. Ressonância Magnética Funcional

A ressonância magnética funcional (FMRI) tem sido utilizada para documentar a sensibilização aberrante no sistema nervoso central (SNC) de indivíduos com FM29Gracely R.H., Petzke F., Wolf J.M., Clauw D.J. Functional magnetic resonance imaging evidence of augmented pain processing in fibromyalgia. Arthritis Rheum. 2002;46:1333–1343. doi: 10.1002/art.10225. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Em um importante artigo de Gracely et al., foi demonstrado que a aplicação de pressão dolorosa moderada em indivíduos com FM produziu relatos de dor e respostas de ativação cerebral semelhantes a muitos dos efeitos produzidos pela aplicação de pelo menos o dobro da pressão em indivíduos controle. Padrões de ativação funcional foram comparados em 16 pacientes com FM e 16 controles pareados. Aumentos significativos nos sinais de FMRI foram reflexo de aumentos no fluxo sanguíneo cerebral regional. Alterações na atividade do fluxo sanguíneo cerebral regional foram observadas nos córtices sensoriais primários e secundários, cerebelo, putâmen, lóbulo parietal inferior e giro temporal superior. Esses achados representam uma demonstração experimental do aumento do processamento da dor visto na FM, que provavelmente é mediado por múltiplos mecanismos e modulado por múltiplos fatores.

4. Variabilidade da Frequência Cardíaca

A resposta ao estresse pode provocar mudanças variáveis ​​na frequência cardíaca, que por sua vez pode servir como um biomarcador. Por exemplo, é possível identificar indivíduos dentro do mesmo grupo geral de indivíduos que apresentam diferenças marcantes na magnitude e duração de suas respostas neuroendócrinas a vários estressores.30Negrao A.B., Deuster P.A., Gold P.W., Singh A., Chrousos G.P. Individual reactivity and physiology of the stress response. Biomed. Pharmacother. 2000;54:122–128. doi: 10.1016/S0753-3322(00)89044-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar] A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é acompanhada por alterações do sistema nervoso autônomo, incluindo frequência cardíaca acelerada, alterações ortostáticas, sintomatologia de Raynaud e/ou síndrome do intestino irritável e, portanto, a variabilidade pode servir como um indicador substituto da disfunção do sistema nervoso autônomo em alguns pacientes com FM . Estudos até o momento mostraram que os eletrocardiogramas de pacientes com FM mostram reduções significativas na VFC em comparação com indivíduos normais. As vantagens da VFC incluem que ela representa uma medida não invasiva do equilíbrio simpático e parassimpático, pois requer apenas registros de eletrocardiograma com análises computadorizadas apropriadas. Medidas como intervalo RR, variação do intervalo RR entre inspiração e expiração, batimentos totais de QRS por minuto, entre outras, são formas simples de avaliar a VFC31Staud R. Heart rate variability as a biomarker of fibromyalgia syndrome. Fut. Rheumat. 2008;3:475–483. doi: 10.2217/17460816.3.5.475. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. No entanto, a frequência cardíaca geral é influenciada por tantos fatores diferentes que a VFC se torna uma medida quantitativa imprevisível e não confiável para acompanhar indivíduos com FM.

5. Associações Genéticas

Evidências de associações familiares foram documentadas na FM com corroboração de que parentes de primeiro grau de indivíduos com pacientes com FM são mais propensos a sofrer de comorbidades como síndrome da fadiga crônica, síndrome do intestino irritável, disfunção da articulação temporomandibular (ATM), enxaquecas e outras doenças regionais e síndromes de dor32Arnold L.M., Hudson J.I., Hess E.V., Ware A.E., Fritz D.A., Auchenbach M.B., Starck L.O., Keck P.E., Jr. Family study of fibromyalgia. Arthritis Rheum. 2004;50:944–952. doi: 10.1002/art.20042. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]33Buskila D., Neumann I., Hazanov I., Carmi R. Familial aggregation in the fibromyalgia syndrome. Semin. Arthritis Rheum. 1996;26:605–611. doi: 10.1016/S0049-0172(96)80011-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]34Kato K., Sullivan P.F., Evengard B., Pedersen N.L. Chronic widespread pain and its comorbidities: A population-based study. Arch. Intern. Med. 2006;166:1649–1654. doi: 10.1001/archinte.166.15.1649. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]35Kato K., Sullivan P.F., Evengard B., Pedersen N.L. A population-based twin study of functional somatic syndromes. Psychol. Med. 2008;39:497–505. doi: 10.1017/S0033291708003784. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. Buskila e colegas relataram 58 filhos de 20 famílias nucleares completas onde as mães preenchiam os critérios de diagnóstico do ACR. Dos 58 descendentes, 16 (28%) foram determinados como tendo FM. É importante notar que não houve diferença significativa entre filhos com FM e filhos sem FM em relação aos níveis de ansiedade, depressão, bem-estar global, qualidade de vida e funcionamento físico avaliados por questionários validados.

Possíveis “genes candidatos” incluem vários marcadores serotoninérgicos, incluindo antígenos leucocitários humanos (HLA) e peptídeos de Classe I e II do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) (A, B e DRB1), polimorfismo da região promotora do transportador de serotonina (5-HTTLPR), polimorfismo T102C do gene do receptor 5-HT2A, receptores de serotonina HTR3A e HTR3B, polimorfismo do gene COMT, marcadores dopaminérgicos, especificamente o polimorfismo de 7 repetições do exão III da dopamina D4 e o polimorfismo relacionado com a substância P. Outros genes que têm sido associados à dor incluem polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) em genes que codificam o receptor de melanocortina-1 e o citocromo neuronal P4502D6, ambos associados a alterações na analgesia opioide.

O polimorfismo COMT tem sido mais frequentemente associado à disfunção temporomandibular, outra das CSS. Um valor de SNP único demonstrou desempenhar um papel na variação da soma temporal da dor, enquanto outros SNPs exercem influência na sensibilidade nociceptiva em repouso. Curiosamente, certos haplótipos do gene TRPV ₂ foram implicados como desempenhando um papel protetor contra os sintomas clínicos da FM.

Em resumo, vários marcadores genéticos e polimorfismos foram identificados como mostrando associações em subgrupos de pacientes com FM; no entanto, nenhum foi claramente capaz de mostrar uma variação consistente com a atividade da doença, nem demonstrou qualquer utilidade clínica generalizada36Mogil J.S., Yu L., Basbaum A.I. Pain genes? Natural variation and transgenic mutants. Ann. Rev. Neurosci. 2000;23:777–811. doi: 10.1146/annurev.neuro.23.1.777. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]37Diatchenko L., Slade G.D., Nackley A.G., Bhalang K., Sigurdsson A., Belfer I., Goldman D., Xu K., Shabalina S.A., Shabalina S.A., et al. Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Hum. Mol. Genet. 2005;14:135–143. doi: 10.1093/hmg/ddi013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]38Diatchenko I., Nackley A.G., Slade G.D., Bhalang K., Belfer I., Max M.B., Goldman D., Maixner W. Catechol-O-methyltransferase gene polymorphisms are associated with multiple pain evoking stimuli. Pain. 2006;125:216–224. doi: 10.1016/j.pain.2006.05.024. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]39Buskila D., Cohen H., Neumann L., Ebstein R.P. An association between fibromyalgia and the dopamine D4 receptor exon III repeat polymorphism and relationship to novelty seeking personality traits. Mol. Psychiatry. 2004;9:730–731. doi: 10.1038/sj.mp.4001568. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]40Park D.J., Lee S.S. New insights into the genetics of fibromyalgia. Korean J. Intern. Med. 2017;32:984–995. doi: 10.3904/kjim.2016.207. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

Muito trabalho também está sendo feito na frente genética usando tecnologia adquirida a partir de estudos de associação de todo o genoma40Park D.J., Lee S.S. New insights into the genetics of fibromyalgia. Korean J. Intern. Med. 2017;32:984–995. doi: 10.3904/kjim.2016.207. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. O gene GCH1 codifica a enzima GTP ciclohidrolase 1. Esta enzima é a enzima limitante da taxa de síntese da tetrahidrobiopterina (BH4)41Thony B., Auerbach G., Blau N. Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions. Biochem. J. 2000;347:1–16. doi: 10.1042/bj3470001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. A BH4 é um cofator essencial para a produção de óxido nítrico (NO), e o aumento dos níveis de NO aumenta a sensibilidade à dor do nervo. Devido a essa associação, Kim et al. avaliaram se havia associação da presença desse polimorfismo do gene GCH1 na FM. De fato, eles mostraram que o haplótipo CCTA do gene GCH1 estava associado à proteção contra a suscetibilidade à FM, ocorreu com menos frequência do que o haplótipo CCTT e reduziu a sensibilidade à dor dos pacientes com FM42Kim S.K., Kim S.H., Nah S.S., Lee J.H., Hong S.J., Kim H.S., Lee H.S., Kim H.A., Joung C.I., Bae J., et al. Association of guanosine triphosphate cyclohydrolase 1 gene polymorphisms with fibromyalgia syndrome in a Korean population. J. Rheumatol. 2013;40:316–322. doi: 10.3899/jrheum.120929. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]. Assim, o NO pode estar envolvido na modulação da percepção da dor em pacientes com FM, e certos haplótipos GCH1 podem ser protetores contra a suscetibilidade e sensibilidade à dor na FM. Deve-se notar que este estudo, embora feito em uma grande coorte de 409 pacientes com FM e 422 controles, foi realizado em uma população inteiramente coreana. Não foi determinado qual é a prevalência desse polimorfismo em outras coortes de FM.

6. Proteínas IL-8 e MCP-1

Outro conjunto de biomarcadores putativos inclui IL-8 e MCP-143Ang D.C., Moore M.N., Hilligoss J., Tabbey R. MCP-1 and IL-8 as pain biomarkers in fibromyalgia: A pilot study. Pain Med. 2011;8:1154–1161. doi: 10.1111/j.1526-4637.2011.01179.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

Ang e colegas estudaram 28 indivíduos com FM. Eles correlacionaram as alterações da semana 1 até a semana 12 entre os valores registrados no inventário breve de dor (BPI) e as concentrações plasmáticas de IL-8 e MCP-1. Para cada unidade de aumento na alteração da gravidade da dor BPI, IL-8 aumentou 2,5 pg/mL (p = 0,03) e MCP-1 aumentou 9,4 pg/mL (p = 0,006). Índice de massa corporal (IMC), medicamentos, gravidade da depressão e carga geral de FM não foram significativamente associados com IL-8 ou MCP-1. Eles teorizaram que há quantidades aumentadas de mastócitos da pele na FM44Blanco I., Beritze N., Arguelles M., Cárcaba V., Fernández F., Janciauskiene S., Oikonomopoulou K., De Serres F.J., Fernández-Bustillo E., Hollenberg M.D. Abnormal overexpression of mastocytes in skin biopsies of fibromyalgia patients. Clin. Rheumatol. 2010;29:1403–1412. doi: 10.1007/s10067-010-1474-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]45Enestrom S., Bengtsson A., Frodin T. Dermal IgG deposits and increase of mast cells in patients with fibromyalgia—relevant findings or epiphenomena? Scand. J. Rheumatol. 1997;26:308–313. doi: 10.3109/03009749709105321. [DOI] [PubMed] [Google Scholar] juntamente com os já conhecidos níveis elevados de substância P e CRH, ambos elevados no LCR de pacientes com FM46Mclean S.A., Williams D.A., Stein P.K., Harris R.E., Lyden A.K., Whalen G., Park K.M., Sen A., Liberzon I., Gracely R.H., et al. Cerebrospinal fluid corticotropin-releasing factor concentration is associated with pain but not fatigue symptoms in patients with fibromyalgia. Neuropsychopharmacology. 2006;31:2776–2782. doi: 10.1038/sj.npp.1301200. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]47Riedel W., Schlapp U., Leck S., Netter P., Neeck G. Blunted ACTH and cortisol responses to systemic injection of corticotropin-releasing hormone (CRH) in fibromyalgia: Role of somatostatin and CRH-binding protein. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002;966:483–490. doi: 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04251.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]48Vaeroy H., Helle R., Forre O., Kass E., Terenius L. Elevated CSF levels of substance P and high incidence of Raynaud phenomenon in patients with fibromyalgia: New features for diagnosis. Pain. 1988;32:21–26. doi: 10.1016/0304-3959(88)90019-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]49Russell I.J., Orr M.D., Littman B., Vipraio G.A., Alboukrek D., Michalek J.E., Lopez Y., Mackillip F. Elevated cerebrospinal fluid levels of substance P in patients with the fibromyalgia syndrome. Arthritis Rheum. 1994;37:1593–1601. doi: 10.1002/art.1780371106. [DOI] [PubMed] [Google Scholar], e esses compostos ativam os mastócitos na pele e levam à liberação dos compostos IL -8 e MCP-1. Embora inicialmente intrigantes, esses resultados não foram reproduzidos em um estudo de larga escala nem se prestaram a abordagens direcionadas para o tratamento da FM.

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