Sensitização central: implicações para o diagnóstico e tratamento da dor

Clifford J. Woolf
FM Kirby Centro de Neurobiologia, Hospital Infantil de Boston, Departamento de Neurobiologia, Faculdade de Medicina de Harvard, Boston, MA, EUA.
clifford.woolf@childrens.harvard.edu

Resumo

Os insumos dos nociceptores podem desencadear um aumento prolongado, mas reversível, na excitabilidade e eficácia sináptica dos neurônios nas vias nociceptivas centrais, o fenômeno da sensitização central. A sensitização central manifesta-se como hipersensibilidade à dor, particularmente alodinia tátil dinâmica, pontilhada secundária ou hiperalgesia de pressão, aftersensations e soma temporal aumentada. Pode ser prontamente e rapidamente evocada em voluntários humanos através de diversos estímulos experimentais de condicionamento nocivo à pele, músculos ou vísceras e, além de produzir hipersensibilidade à dor, resulta em alterações secundárias na atividade cerebral que podem ser detectadas por técnicas eletrofisiológicas ou de imagem. Estudos em coortes clínicas revelam mudanças na sensibilidade à dor que foram interpretadas como reveladoras de uma importante contribuição da sensitização central para o fenótipo de dor em pacientes com fibromialgia, osteoartrite, distúrbios osteomusculares com hipersensibilidade generalizada à dor, cefaléia, desordens da articulação temporomandibular, dor dentária, dor neuropática, distúrbios de hipersensibilidade da dor visceral e dor pós-cirúrgica. A comorbidade dessas síndromes de hipersensibilidade à dor, que se apresentam na ausência de inflamação ou lesão neural, seu padrão similar de apresentação clínica e resposta a analgésicos de ação central, podem refletir uma semelhança comum de sensitização central à sua fisiopatologia. Uma questão importante que ainda precisa ser determinada é se há indivíduos com maior propensão hereditária para o desenvolvimento de sensitização central do que outros, e se sim, se isso implica em um aumento do risco tanto de desenvolver condições com hipersensibilidade à dor, quanto sua cronificação. Os critérios diagnósticos para estabelecer a presença de sensitização central em pacientes ajudarão grandemente a fenotipagem dos pacientes para a escolha de tratamentos que produzam analgesia através da normalização da atividade neural central hiperexcitável. Certamente percorremos um longo caminho desde a primeira descoberta da plasticidade sináptica dependente de atividade na medula espinhal e a revelação de que ela ocorre e produz hipersensibilidade à dor em pacientes. No entanto, a descoberta dos fatores genéticos e ambientais que contribuem para os biomarcadores da sensitização central, e dos seus objetivos, será altamente benéfica, assim como as opções adicionais de tratamento para prevenir ou reduzir essa forma prevalente e promíscua de plasticidade da dor.

1. Introdução

Em 1983, publiquei um estudo indicando que muitas características da hipersensibilidade à dor que acompanhavam a lesão ou inflamação do tecido periférico eram o resultado direto de um aumento da sinalização sensorial no Sistema Nervoso Central1. Uma amplificação central durante a angina de peito havia sido postulada há exatamente 100 anos por W Allen Sturge, que em um artigo de 1883 na Brain previa uma possível “comoção … do Sistema Nervoso Central vinda de baixo” que de alguma forma contribuia para as características clínicas da dor cardíaca isquêmica. No entanto, a importância desse insight clínico permaneceu em grande parte inativa por um século, exceto em um estudo de voluntários humanos sobre hiperalgesia secundária que foi reconhecido pelos autores como sugestivo de uma possível contribuição central para a disseminação da sensibilidade à dor2. O que eu encontrei em um estudo pré-clínico sobre relações estímulo-resposta na medula espinhal foi que a atividade aferente induzida por lesão periférica desencadeou um aumento duradouro na excitabilidade dos neurônios da medula espinhal, alterando profundamente o ganho do sistema somatossensorial3. Esta facilitação central manifestava-se como uma redução no limiar (alodinia), um aumento na capacidade de resposta e em efeitos posteriores prolongados a estímulos nocivos (hiperalgesia), e uma expansão do campo receptivo, que permitia a inputs de tecido não lesionado produzir dor (hiperalgesia secundária).45678

Revisei recentemente as circunstâncias que cercam a descoberta da plasticidade sináptica dependente de atividade na medula espinhal que gera hipersensibilidade à dor pós-lesão9, e que acabou sendo chamada de “sensitização central”10, bem como o estado atual de compreensão dos mecanismos celulares e moleculares responsáveis por esta forma de plasticidade neuronal11. O que eu gostaria de abordar especificamente nesta revisão são as implicações clínicas do fenômeno. O que a sensitização central nos ensinou sobre a natureza e os mecanismos da dor nos pacientes e quais são as implicações da sensitização central para o diagnóstico e terapia da dor? Antes de fazer isso, porém, é importante primeiro entender exatamente o que representa a sensitização central, como ela mudou nossa compreensão geral dos mecanismos da dor, bem como rever os dados substanciais sobre a sensitização central derivados de estudos sobre dor experimental em voluntários humanos.

2. O que é sensitização central?

Antes da descoberta da sensitização central, a visão prevalecente sobre o processamento da dor no Sistema Nervoso Central (SNC) era de um relé neural passivo amplamente transmitido por potenciais de ação codificados, informações sobre o início, duração, intensidade, localização e qualidade dos estímulos nocivos periféricos, muito parecido com um fio de telefone, que vai de um lugar para outro. Mais especificamente, a via do SNC foi vista como constituindo conexões anatômicas particulares na medula espinhal, tronco cerebral, tálamo e córtex (a “via da dor”), ligando o influxo sensorial gerado em aferentes primários de alto limiar com aquelas partes do córtex que levam à consciência (conscious awareness) de sensações dolorosas. A teoria do controle da medula espinhal de Melzack e Wall, em 1965, havia destacado que esse sistema de retransmissão sensorial poderia ser modulado na medula espinhal por meio de controles inibitórios12, e progressos consideráveis haviam sido feitos no início dos anos 80 na identificação de tais circuitos inibitórios13. Na verdade, juntos, a descoberta de encefalinas e endorfinas1415, controles inibitórios nocivos difusos16, estimulação transcutânea de nervos17 e a redescoberta da acupuntura18 geraram uma ênfase muito maior naquele tempo em controles inibitórios endógenos do que naqueles fatores que poderiam aumentar a excitação e, assim, produzir hipersensibilidade à dor. No entanto, houve uma exceção, aquela relacionada à descoberta da sensitização periférica na década de 197019. O trabalho de Iggo2021 e Perl222324 identificara neurônios sensoriais de alto limiar específicos, sintonizados para responder apenas a estímulos nocivos, daí seu nome nociceptores (nociceptors)25, um termo cunhado primeiramente por Sherrington com base em seus estudos sobre reflexos de flexão evocados por estímulo nocivo. Além disso, primeiro Perl e outros mostraram que os terminais periféricos do nociceptor poderiam ficar “sensibilizados” após a lesão, reduzindo seu limiar, principalmente para estímulos de calor, e somente no local da lesão onde o terminal era exposto a moduladores inflamatórios, a zona de hiperalgesia primária 2627282930. Embora este fenômeno seja claramente um contribuinte muito importante para a hipersensibilidade à dor inflamatória31, não pode explicar a alodinia tátil dinâmica, a soma temporal da dor ou a hiperalgesia secundária. Alguma outra explicação tornou-se necessária para servir de base neurobiológica para esses sintomas, a qual resultou ser um aumento da função sináptica desencadeado dentro do SNC por estímulos nociceptivos323334.

A constatação de que as sinapses estavam sujeitas a uma forma de plasticidade dependente do uso, que poderia aumentar sua força ou eficácia, ganhara terreno desde o início dos anos 80. O fenômeno foi descrito pela primeira vez no SNC como provocando brevemente uma potenciação pós-tetânica de input sináptico do tipo mono-sináptico IA em neurônios motores, por Lloyd em 194935, a qual poderia se espalhar para outras sinapses em neurônios motores36. Isto foi seguido pela descoberta do windup em neurônios do corno dorsal por Mendell e Wall em 196537, onde descobriu-se que a estimulação repetida de baixa freqüência de um nervo a força constante equivalente a fibra C induz um aumento progressivo no disparo do potencial de ação para além do curso do estímulo. Um avanço transformador foi a primeira descrição da potencialização de longo prazo (LTP) no hipocampo por Bliss e Lomo em 1973, onde um breve input coincidente de alta frequência produziu um aumento persistente na eficácia sináptica, abrindo a porta para um estudo extenso e ainda em curso dos mecanismos moleculares da plasticidade sináptica. A LTP foi registrada pela primeira vez na medula espinhal em 199338, onde representa um componente particular do fenômeno geral da sensitização central394041. Em 1976, Kandel e seus colegas descreveram uma sensibilização do reflexo de recuo das guelras no caramujo-do-mar Aplysia, que foi associada a uma facilitação da sinapse entre os neurônios sensoriais e motores42. No entanto, esses dados foram interpretados como refletindo memória e aprendizado, em vez de um modelo invertebrado de hipersensibilidade à dor, embora, é claro, os dois fenômenos convergem nesse e em outros sistemas-modelo, embora também existam diferenças4344.

O que eu encontrei em meus estudos pré-clínicos originais de 1983 e subsequentes com colegas do University College London, foi que uma explosão breve (~ 10-20 segundos) e de baixa frequência (1-10Hz), de potenciais de ação aplicada no SNC por estimulação elétrica ou ativação natural de nociceptores aumentou a eficácia sináptica em neurônios nociceptivos no corno dorsal da medula espinhal e isso durou por dezenas de minutos após o término do estímulo condicionado454647484950515253545556. Esse fenômeno diferia do windup, o que representava um input progressivamente crescente durante o curso de uma série de estímulos idênticos (tecnicamente chamado de potenciação homossináptica); a sensitização central em câmbio preocupava-se com a facilitação manifesta depois do fim dos estímulos condicionantes, e que uma vez acionada permanecia autônoma por algum tempo, ou apenas exigia um nível muito baixo de input nociceptivo para sustentá-la. Além disso, a sensitização central representava uma condição onde o input em um conjunto de fibras sensoriais nociceptivas (o input condicionante) amplificava as respostas subsequentes a outras fibras não nociceptoras ou nociceptoras não estimuladas (o input do teste; essa forma de facilitação é denominada potenciação heterossináptica para distingui-la da potenciação homossináptica onde o input de teste e o do condicionamento são os mesmos)57. A forma clássica de LTP no hipocampo é homossináptica, com mudanças na eficácia restritas a sinapses ativadas, uma plasticidade convergente e, embora essa seja uma característica de alguns aspectos da sensitização central58, a maioria dos seus atributos clinicamente relevantes refere-se aos seus componentes heterossinápticos divergentes59. A base neurobiológica subjacente para a sensitização central é que, para a maioria dos circuitos centrais, as propriedades do campo receptivo dos neurônios, definidas pelo disparo dos potenciais de ação, são apenas a “ponta do iceberg”. A maior parte do input sináptico nos neurônios é subliminar6061, atuando subliminarmente seja porque o input sináptico é muito fraco ou porque a excitabilidade da membrana é restringida por entradas inibitórias. Aumentar a força sináptica por um aumento pré-sináptico em uma liberação do transmissor excitatório ou numa resposta pós-sináptica ao transmissor62636465666768697071727374 ou reduzindo a inibição75767778798081 ou aumentando a excitabilidade da membrana pode recrutar estes insumos normalmente sublimiares para potenciais de ação supra-limiar, produzindo mudanças profundas nas propriedades funcionais82. Mais recentemente, verificou-se que, além da plasticidade sináptica dependente da atividade, alterações na microglia, astrócitos, junções comunicantes, excitabilidade da membrana e transcrição genética, podem contribuir para a manutenção da sensitização central83848586878889909192. As Figuras 1 e 2 resumem o processamento sensorial em circunstâncias normais, e as alterações que resultam da indução de sensitização central.

Figura 1

Sensação normal. O sistema somatossensorial é organizado de modo que os neurônios sensoriais primários altamente especializados que codificam os estímulos de baixa intensidade só ativam as vias centrais que levam a sensações inócuas, enquanto estímulos de alta intensidade que ativam os nociceptores apenas ativam as vias centrais que levam à dor e as duas vias paralelas não se cruzam funcionalmente. Isso é mediado por fortes inputs sinápticos entre inputs e vias sensoriais particulares e os neurônios inibitórios que focalizam a atividade nesses circuitos.

Figura 2

Sensitização central. Com a indução da sensitização central nas vias somatossensoriais com aumentos na eficácia sináptica e reduções na inibição, ocorre uma amplificação central que aumenta a resposta da dor a estímulos nocivos em amplitude, duração e extensão espacial, enquanto o fortalecimento de sinapses normalmente ineficazes recruta inputs subliminares de maneira tal que os inputs em inputs sensoriais de baixo limiar podem agora ativar o circuito de dor. As duas vias sensoriais paralelas convergem.

Uma implicação importante desses primeiros estudos científicos básicos foi a possibilidade de que a dor que experimentamos possa não refletir necessariamente a presença de um estímulo nocivo periférico. Aprendemos com nossa experiência cotidiana interagindo com o ambiente externo a interpretar a dor como refletindo a presença de um estímulo prejudicial periférico, e, na verdade, isso é crítico para sua função protetora. A sensitização central introduz outra dimensão, na qual o SNC pode alterar, distorcer ou amplificar a dor, aumentando seu grau, duração e extensão espacial de uma maneira que não mais reflete diretamente as qualidades específicas dos estímulos nocivos periféricos, mas sim os estados funcionais particulares de circuitos no SNC. Com a descoberta da sensitização central, a dor conceitualmente, pelo menos, tornou-se “centralizada” em vez de ser exclusivamente orientada perifericamente. Nesse sentido, a sensitização central representa um desacoplamento da relação de resposta clara ao estímulo que define a dor nociceptiva. A dor nociceptiva reflete a percepção de estímulos nocivos. Na ausência de estímulos potencialmente prejudiciais, não há dor nociceptiva. No entanto, após a descoberta da senstização central, ficou claro que um estímulo nocivo, embora suficiente, não era necessário para produzir dor. Se o ganho de neurônios na “via da dor” no SNC fosse aumentado, eles poderiam agora começar a ser ativados por baixo limiar, entradas inócuas. Em conseqüência, a dor poderia, nessas circunstâncias, tornar-se o equivalente a uma percepção ilusória, uma sensação que tem a qualidade exata daquilo que é evocado por um verdadeiro estímulo nocivo, mas que ocorre na ausência de um estímulo prejudicial. Isso não significa que a dor não é real, apenas que não é ativada por estímulos nocivos. Essa dor não pode mais ser denominada nociceptiva, mas reflete um estado de hipersensibilidade induzida à dor, com quase exatamente o mesmo perfil de “sintoma” do encontrado em muitas condições clínicas. Isso levantou a questão óbvia imediata: seria a sensitização central um contribuinte para a hipersensibilidade à dor clínica?

Essas noções geralmente não foram muito bem recebidas inicialmente, particularmente por médicos que acreditavam que a dor na ausência de patologia se devia simplesmente a indivíduos que buscavam trabalho ou remuneração relacionada ao seguro-desemprego, pessoas que procuravam drogas opioides e pacientes com distúrbios psiquiátricos; ou seja, simuladores, mentirosos e histéricos. O fato de uma amplificação central da dor poder ser um fenômeno neurobiológico “real”, que contribui para diversas condições clínicas de dor, parecia improvável, e a maioria dos clínicos preferiu usar rótulos diagnósticos frouxos, como desordem psicossomática ou somatoforme, para definir condições de dor que não entendiam. Podemos agora, 30 anos depois, com base em dados de muitos estudos em voluntários humanos e pacientes, abordar se a sensitização central, definida operacionalmente como uma amplificação da sinalização neural dentro do SNC que provoca hipersensibilidade à dor , é um fenômeno real ou não, e avaliar sua contribuição relativa para distúrbios da dor inflamatória, neuropática e disfuncional em pacientes.9394

3. Sensitização central em voluntários humanos

A primeira demonstração clara de sensitização central em voluntários humanos veio de um estudo psicofísico de LaMotte e colaboradores sobre a hiperalgesia cutânea secundária provocada por uma injeção intradérmica de capsaicina (que ativa o receptor TRPV1). Eles encontraram dor localizada intensa durante alguns minutos no local da injeção, seguida imediatamente por três zonas de hiperalgesia; uma pequena zona de hiperalgesia térmica perto do local da injeção com duração de 1 a 2 horas, uma zona intermediária de alodinia tátil dinâmica espalhando-se além da área de hiperalgesia do calor e durando várias horas, e a maior zona de sensação de picada, localizada bem fora do local da injeção, a qual permaneceu presente por até 24 horas95. Os investigadores mostraram então que a hiperalgesia mecânica secundária exigia um influxo sensorial para o SNC porque a anestesia local aplicada antes da injeção de capsaicina a bloqueava. Além disso, como a sensibilidade à dor atravessava uma faixa tensa que impedia a circulação na pele, eles concluíram que aquilo não era devido a uma disseminação local da capsaicina ou de qualquer mediador inflamatório periférico. Uma demonstração ainda mais direta de que a sensitização central dependente de atividade era responsável pela alodinia tátil e hiperalgesia secundária em humanos veio de um segundo estudo de La Motte, desta vez com Torebjork em 199296. Eles novamente usaram a injeção intradérmica de capsaicina para induzir uma área de alodinia tátil que durou 2 horas. Experimentos de bloqueio de nervos revelaram que enquanto a capsaicina e a dor térmica eram transportadas pelas fibras C, a alodinia mecânica era transferida para o SNC por fibras mielinizadas de baixo limiar. A parte mais elegante do estudo foi a constatação de que a estimulação elétrica intraneural de fibras mecanoceptivas Aβ individuais que provocavam uma sensação tátil não dolorosa antes da injeção de capsaicina, começavam a produzir dor se o campo receptivo dessas fibras caísse na zona de hiperalgesia mecânica secundária. A anestesia com lidocaína do território de inervação cutânea da fibra estimulada não reverteu a dor, mostrando que esta não era de origem periférica.

Outro estudo inicial, desta vez a cargo de Koltzenburg e Torebjork, usando óleo de mostarda (que ativa o TRPA1) como estímulo da dor, juntamente com bloqueios nervosos diferentes, confirmou que a alodinia mecânica evocada por escovamento era mediada por fibras Aβ de baixo limiar que normalmente codificam sensações táteis dolorosas97. Ao contrário da capsaicina, no entanto, o óleo de mostarda evocou alodinia táctil exigindo um input contínuo de baixo nível de nociceptores C para sustentá-lo, indicando que diferentes fibras sensoriais podem ter diferentes ações centrais, algumas curtas e outras duradouras, e de fato estudos posteriores mostraram diferenças na duração da alodinia tátil após a capsaicina e o óleo de mostarda98, cujo significado não foi apreciado naquela época, porque não era claro, então, que esses irritantes atuassem em receptores TRP bastante diferentes.

Que a sensitização central poderia causar uma propagação da sensibilidade à dor em territórios nervosos periféricos, o dogma neurológico para diagnosticar uma doença do Sistema Nervoso Central, em vez de periférica, foi mostrado por Max e colegas usando o modelo de capsaicina intradérmica em voluntários juntamente com bloqueios do nervo radial ou ulnar, para identificar claramente o território do nervo individual99. Complementando isso, um estudo comparando a hiperemia cutânea induzida por lesão cutânea constatou que as alterações no fluxo sanguíneo da pele induzidas pela lesão haviam desaparecido quando a hiperalgesia mecânica secundária atingia seu pico, e as duas não estavam correlacionadas no tempo ou no espaço, confirmando que mecanismos periféricos não contribuem para a hiperalgesia secundária100. Ainda mais dramática, talvez, foi a demonstração relativamente recente de que a capsaicina intradérmica induz hiperalgesia contralateral e alodinia que é retardada em sua manifestação e reduzida em extensão em comparação à hiperalgesia secundária ipsilateral, mas presente na maioria dos indivíduos101, uma forma talvez de “hiperalgesia terciária” que não pode ser de origem periférica. O tipo de sensibilidade dolorosa que sentimos então, pode ser determinado pelo estado de excitabilidade dos neurônios no SNC.

A amplificação central do input do teste de fibra do nociceptor Aδ após o input de condicionamento de fibra C mostrou contribuir para a hiperalgesia secundária ponteada/puncionada (pinprick/punctate), novamente usando o modelo de capsaicina intradérmica102, ressaltando a identidade diferente dos sinais aferentes que provocam sensitização central como um condicionamento de estímulo (fibras C) daqueles que provocam alodinia (Aβ) ou hiperalgesia (Aδ), uma manifestação clara adicional de facilitação heterossináptica. Em uma veia semelhante, outro estudo descobriu que a hiperalgesia por picada de agulha induzida em resposta à capsaicina intradérmica foi na verdade mediada por aferentes insensíveis à capsaicina, mostrando que os inputs de teste e condicionamento neste cenário são bastante diferentes103, enquanto a hiperalgesia secundária induzida pela capsaicina intradérmica foi demonstrada por outros pesquisadores, ser restrita a estímulos mecânicos, sem correlação entre a magnitude da dor evocada pela capsaicina e a extensão da hiperalgesia secundária pontuada ou tátil104. Além disso, a soma temporal da picada na zona de injeção de capsaicina (como modelo de facilitação homosináptica) foi mecanicamente independente do desenvolvimento de hiperalgesia secundária, porque enquanto o ganho da relação estímulo-resposta na zona de secundário foi aumentado, o do windup não foi alterado, mesmo que a dor real tenha sido aumentada105. Uma conclusão semelhante foi feita após um estudo em que injeções repetidas de capsaicina intradérmica foram relatadas como produzindo uma dor progressivamente decrescente, presumivelmente devido à dessensibilização, enquanto a alodinia e a hiperalgesia punctiforme continuaram a aumentar106. Dois estudos mais recentes usando estimulação de alta frequência como estímulo para imitar as condições que induzem a LTP, descobriram que enquanto ocorrem mudanças no local condicionado (local homotópico), elas são acompanhadas por um desenvolvimento de hipersensibilidade à dor no local heterotópico não estimulado adjacente (redução do limiar, dor evocada por estímulos táteis leves e resposta exagerada a estímulos de picada supra-limítrofe)107108, e ambos os grupos de pesquisadores concluíram que a facilitação heterossináptica predomina neste modelo de sensitização central, exatamente como faz para os inputs de condicionamento de baixa frequência que imitam a faixa de disparo natural dos nociceptores. Generalizando, parece claro que as mudanças heterossinápticas são uma característica importante da apresentação da sensitização central.

Além das mudanças nas medidas subjetivas de dor, as conseqüências da sensitização central também podem ser detectadas usando biomarcadores objetivos. Estes incluem mudanças a longo prazo nos reflexos de abstinência nociceptiva109 e aumentos nas amplitudes potenciais relacionadas ao evento cortical110. Imagens de fonte magnética revelam um aumento na excitabilidade dos neurônios no córtex somatossensorial evocado pela estimulação Aβ de baixo limiar dentro da zona de hiperalgesia secundária induzida pela capsaicina111, enquanto a magnetoencefalografia detecta mudanças nos padrões de processamento cerebral112 e ressonância magnética funcional , alterações nos sinais BOLD no córtex, ambos durante a hiperalgesia secundária113. Outro estudo de ressonância magnética encontrou alterações no tronco cerebral que são aparentemente específicas da sensitização central, além das mudanças no córtex somatossensorial primário que estão relacionadas à intensidade da dor114.

Enquanto a maioria dos estudos examinaram os efeitos de estímulos condicionadores da pele sobre a sensibilidade à dor na pele, a dor muscular experimental produzida por injecções salinas hipertônicas produz mudanças de longa duração na sensibilidade térmica na área de dor referida115, enquanto que a estimulação nociceptiva sustentada dos pontos-gatilho miofasciais induz uma sensitiização central generalizada116117. Curiosamente, em modelos pré-clínicos, os aferentes de condicionamento muscular e articular têm uma ação mais duradoura na produção de sensitização central do que os da pele118. Uma abordagem reversa mostrou que a capsaicina cutânea aumenta a sensibilidade da pressão do ponto-gatilho miofascial em músculos segmentados relacionados119. O condicionamento dos estímulos nociceptivos originados nas vísceras, como a exposição do esôfago inferior ao ácido, também induz sensitização central, levando a hipersensibilidade viscerovisceral (hipersensibilidade à dor no esôfago superior) e hipersensibilidade viscerossomática (alodinia na parede torácica)120 que pode ser capturada por potenciais esofágicos evocados121, e está associado a um aumento da soma temporal122. Um estudo recente replicou este modelo esofágico de sensitização central usando infusões de ácido e capsaicina, mostrando também hipersensibilidade térmica e mecânica da dor no reto após a estimulação esofágica123, indicando quão difundidos são os efeitos da sensitização central no trato gastrointestinal. Essas alterações podem ser mecanisticamente relacionadas a síndromes de dor clínica generalizada124.

Uma área emergente de interesse considerável é a utilidade da sensitização central experimental em voluntários humanos para testar a eficácia em drogas de ação central. Fármacos com eficácia em modelos pré-clínicos, tais como os antagonistas do receptor de NMDA125, podem ser testados em estudos de prova de fase 1b em seres humanos126. A cetamina inibe a soma temporal central127 e a hiperalgesia mecânica secundária128 provocada pela estimulação elétrica nociceptiva repetitiva em humanos, bem como a hiperalgesia primária e secundária após uma lesão experimental por queimaduras129, condicionamentos viscerais130131 e tópico132 ou intradérmico133 capsaicina, mas não a dor nociceptiva mediada por A delta134. A ação da cetamina na dor experimental pode ser detectada por fMRI135. Atividade semelhante encontra-se para i.v. dextromethophan136. Coletivamente, esses dados apoiam fortemente o papel do receptor NMDA na sensitização central dependente de atividade aguda137. No entanto, os estudos também indicam a falta de índice terapêutico entre a redução da sensitização central e a indução de efeitos colaterais psicotomiméticos. Outra classe de drogas que tem sido extensamente estudada em modelos experimentais humanos de sensitização central são os gabapentanóides. A gabapentina oral em doses semelhantes às utilizadas para a dor neuropática crônica, quando administrada a voluntários humanos, reduziu a alodinia táctil e diminuiu a hiperalgesia secundária mecânica provocada pela capsaicina intradérmica138. Mesmo a administração única de gabapentina teve um efeito anti-hiperalgésico na hiperalgesia secundária induzida por capsaicina e reduziu as assinaturas de sensitização central de fMRI139. Em outro estudo, interessantemente a gabapentina reduziu a sensitização central evocada cutaneamente, mas não a dor muscular140. Dois estudos tem investigado a eficácia da pregabalina na sensitização central humana experimental, uma provocada por estímulos elétricos141 e a outra pela capsaicina intradérmica142. Ambos os estudos de tipo duplo-cego (double blinded) demonstraram eficácia para a pregabalina em termos de alodinia táctil experimental e hiperalgesia secundária. Estes dados sugerem que um componente importante do mecanismo de ação da gabapentina ou da pregabalina é uma redução da sensitização central143. Muitas outras drogas de ação central com eficácia analgésica em pacientes reduzem a sensitização central pré-clinicamente, incluindo duloxetina, milnaciprano e lamotrigeno144145146 mas não foram testados para esta ação em humanos. Drogas que não mostraram eficácia em estudos humanos de sensitização central dependente de atividade são antagonistas do receptor NK1147148 e inibidores da COX-2149150151. Um inibidor de COX-2 tem eficácia, desde que a sensitização central seja desencadeada por inflamação periférica152, como previsto pelos modelos pré-clínicos153.

Curiosamente, embora o gênero tenha sido descrito como importante para as diferenças na sensibilidade à dor nociceptiva, um estudo sobre a hiperalgesia secundária induzida pelo calor e pela capsaicina não revelou uma diferença de gênero154. No entanto, dados recentes mostram que a sensibilidade à dor, incluindo hiperalgesia secundária e alodinia evocada por escova, é hereditária, com uma contribuição genética estimada em 50% para a variância da dor155. Os polimorfismos genéticos envolvidos na suscetibilidade diferencial à hiperalgesia secundária não foram investigados de forma abrangente, embora alguns candidatos estejam começando a ser identificados em estudos de sensitização central experimental156. Esta é uma área que requer grandes pesquisas.

As seguintes conclusões podem ser feitas a partir deste levantamento dos estudos publicados de hipersensibilidade experimental à dor em voluntários humanos. A sensitização central é um fenômeno robusto, prontamente induzido em voluntários humanos em resposta a diversas formas de ativação de nociceptores (estimulação elétrica, capsaicina, óleo de mostarda, ácido, calor queimado, queimadura UV, solução salina hipertônica). Geralmente, essa plasticidade dependente de atividade se manifesta imediatamente, mas seus efeitos persistem por muitas horas além do estímulo de condicionamento indutor, retornando, no entanto, de volta à linha de base, indicando sua reversibilidade completa usual. O fenômeno pode ser provocado pelo condicionamento da pele, músculo ou órgãos viscerais, e tipicamente se apresenta como alodinia tátil dinâmica e hiperalgesia pontuada, mas também pressão aumentada e, em alguns casos, sensibilidade térmica, espalhando-se do local de condicionamento para locais vizinhos não estimulados e até mesmo para regiões muito remotas. Embora exista um aspecto homossináptico (homotópico) do fenômeno, sua principal manifestação é heterossináptica (heterotópica) e, por essa razão e sua reversibilidade, talvez seja impreciso equacionar a sensitização central com a LTP como fenômenos no córtex especificamente associados com memória de longo prazo. Como a sensitização central pode ser induzida em quase todos os indivíduos e detectada usando medidas de resultados subjetivos e objetivos e é sensível a intervenções farmacológicas, é uma ferramenta útil para determinar a atividade de drogas na hipersensibilidade à dor causada centralmente.

Globalmente, os dados obtidos em estudos com voluntários humanos demonstram que a indução de facilitação central dependente de uso (use-dependent) em vias centrais nociceptivas aumenta a sensibilidade à dor e pode, portanto, contribuir para síndromes clínicas de dor. Estudos experimentais em voluntários humanos estão necessariamente restritos ao uso de inputs condicionantes não agressivos (non-injurious) e, portanto, limitam-se a estudar apenas os componentes dependentes de atividade da hipersensibilidade à dor provocados por estímulos sensoriais, e não as alterações dependentes de transcrição e estruturais que se manifestam após a inflamação ou lesão nervosa, as que podem ter mecanismos, cursos de tempo e apresentações diferentes157158159160161162163164165166167. A experiência limitada com a lesão experimental humana mais grave indica que a sensitização central também contribui para a hiperalgesia tardia presente neste modelo168169.

4. Sensitização central e o fenótipo de dor clínica

Quais características do fenótipo clínico podem ter contribuído ou terem sido geradas exclusivamente pela sensitização central? Os estudos experimentais em humanos revisados acima indicam que se um paciente tem alodinia tátil dinâmica, hiperalgesia pontuada/pressão secundária, soma temporal e efeitos sensoriais, a sensitização central pode estar envolvida. Qualquer experiência sensorial maior em amplitude, duração e extensão espacial do que seria esperado de um input periférico definido sob circunstâncias normais, qualifica-se como potencialmente refletindo uma amplificação central devido a excitação aumentada ou inibição reduzida. Essas mudanças poderiam incluir uma redução no limiar, resposta exagerada a um estímulo nocivo, dor após o término de um estímulo e uma disseminação da sensibilidade ao tecido normal. Contudo, porque não podemos medir diretamente o influxo sensorial, e como as alterações periféricas podem contribuir para a amplificação sensorial, assim como a sensitização periférica, a hipersensibilidade à dor por si só não é suficiente para fazer um diagnóstico irrefutável da sensitização central. Uma complicação adicional é que, como o input periférico geralmente é o gatilho da sensitização central, uma redução na sensibilidade à dor produzida pelo direcionamento de um gatilho periférico com um anestésico local não exclui a amplificação central, mas pode indicar um papel do input periférico na sua manutenção170. No entanto, existem algumas características dos sintomas do paciente que têm maior probabilidade de indicar uma contribuição central em vez de periférica para a hipersensibilidade à dor. Estes incluem dor mediada por fibras Aβ de baixo limiar (determinadas por bloqueio de nervos ou estimulação elétrica), uma disseminação da sensibilidade à dor para áreas sem patologia demonstrável, aftersensations, aumento da soma temporal e a manutenção da dor por estímulos de baixa frequência que normalmente não evocam qualquer dor em curso. Para avaliar como a sensitização central pode se apresentar em pacientes, precisamos de uma fenotipagem detalhada de diferentes coortes de pacientes para capturar exatamente quais mudanças ocorrem em sensibilidade, onde e quando171172173174175176177. Idealmente, isso deve ser combinado com medidas objetivas de atividade central, como fMRI, para que possam ser estabelecidos critérios diagnósticos claros para determinar a presença de sensitização central em pacientes. A utilidade dos critérios diagnósticos para a presença de sensitização central não seria apenas uma visão dos mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela produção de dor, mas ela seria ainda mais marcante na definição de possíveis estratégias de tratamento. Se a dor de um paciente em particular é principalmente o resultado de atividade anormal em nociceptores, como em pacientes com eritromelalgia primária178, a terapia ótima requerida provavelmente é diferente de um paciente cuja alodinia tátil e hiperalgesia secundária são inteiramente mantidas pela sensitização central devido a mudanças na eficácia sináptica na medula espinhal. Esta é a razão para uma abordagem baseada em mecanismos para o diagnóstico e tratamento da dor179180. De fato, a resposta a um tratamento experimental, tal como o antagonista do receptor de NMDA, cetamina, pode ele próprio ser um diagnóstico potencial para a presença de sensitização central.

5. A quais síndromes clínicas a sensitização central contribui?

Dadas as ressalvas sobre a falta de critérios diagnósticos absolutos para identificar a presença de sensitização central em pacientes, um número bastante grande de estudos, no entanto, supostamente identificou esse fenômeno como contribuinte para o fenótipo da dor do paciente. Vou rever brevemente estes, com base na doença.

5.1. Artrite reumatoide (AR)

Pacientes com AR, a doença articular inflamatória prototípica, têm sensibilidade extra-articular que está correlacionada com a extensão da doença articular181, mas se isso é o resultado de sensitização periférica ou central, não foi estudado. Um estudo sobre artrite crônica juvenil relatou maior sensibilidade a estímulos nocivos tanto em articulações como em áreas remotas em pacientes com e sem doença ativa, sugerindo a possibilidade de que a doença, quando ativa, estabeleça um estado de sensitização central autônoma.182

5.2. Osteoartrite (OA)

Esta doença articular degenerativa com destruição característica de cartilagem e alteração óssea é uma causa muito comum de dor crônica, particularmente em idosos. O grau de dor nem sempre se correlaciona com a extensão do dano articular ou com a presença de inflamação ativa, aumentando a possibilidade de que possa haver um componente central na dor183. Apoia isso o aumento do grau e duração da dor e de hiperalgesia secundária evocada pela injeção intramuscular de solução salina hipertônica em pacientes com OA em comparação com controles184. Pacientes com dor pré-operatória elevada e baixo limiar de dor apresentam maior risco de dor persistente após a artroplastia total do joelho para OA, o que foi interpretado como reflexo da sensitização central185. Outro estudo com 62 pacientes mostrou que a dor de origem neural central (limiares de dor com pressão reduzida difundida) impactaram negativamente na capacidade funcional do joelho186. Pacientes com OA têm um limiar de dor mais baixo e têm hiperalgesia pontuada em áreas de dor referida, o que está associado a uma maior ativação no tronco encefálico, como detectado por fMRI, representando um possível biomarcador para alterações centrais187. A duloxetina, inibidor da absorção de amina de ação central, que reduz a sensitização central em modelos pré-clínicos188189, reduziu significativamente a dor mais do que o placebo em um ECR em 231 pacientes com dor na OA do joelho190, indicando que drogas que miram a sensitização central são eficazes nesta população de pacientes. Em um recente estudo de fenotipagem em 48 pacientes com OA dolorosa do joelho e 24 controles pareados por idade, os pacientes tiveram redução dos limiares de dor à pressão tanto nas áreas articulares quanto nas remotas, e aumentaram a soma temporal. Enquanto o grau de sensibilização se correlacionou com a dor, não se correlacionou com os achados radiológicos, levando à conclusão de que a sensitização central é um importante contribuinte para a dor na OA do joelho191. Coletivamente, esses dados intrigantemente sugerem que a dor da OA, uma patologia periférica, tem um importante componente central, e isso claramente merece mais estudos para entender sua extensão, mecanismo e implicações terapêuticas.

5.3. Disfunção temporomandibular (DTM)

Ao contrário da OA, a fisiopatologia dessa síndrome é muito menos compreendida. No entanto, descobriu-se que a DTM está associada a um aumento na sensibilidade à dor generalizada após a contração isométrica dos músculos orofaciais192, e a sensibilidade bilateral generalizada193 e térmica194 à dor é relatada em mulheres com DTM miofascial comparando com controles pareados por idade, o que foi interpretado como sugestivo de sensitização central generalizada. Além disso, uma maior dor referida é provocada pelos pontos-gatilho mais frequentes encontrados nesses pacientes, do que nos controles195.

Quanto a outros tipos de dor facial, a alodinia mecânica é uma característica importante da inflamação perirradicular (periodontite perirradicular) com limiar reduzido também em dentes contalaterais não inflamados, refletindo a sensitização central196. Após a extração de um terceiro molar, evidências de sensitização central poderiam ser detectadas por pelo menos uma semana (resposta aumentada à picada intraoral repetitiva e estimulação elétrica, aftersensations e hiperalgesia extra-oral)197.

5.4. Fibromialgia (FM)

Uma das primeiras sugestões de que pacientes fibromiálgicos possam ter generalizado a sensitização central veio de um estudo psicofísico que identificou ampla redução nos limiares de dor térmica e mecânica, bem como maiores potenciais evocados por laser cerebral198, um achado replicado logo depois199. Outro pequeno estudo inicial usando cetamina, mostrou um componente dependente de NMDA para a fibromialgia e sugeriu que os pontos sensíveis podem representar hiperalgesia secundária devido à sensitização central200. Apoiando isso, Arendt-Nielson e seus colegas descobriram em um pequeno estudo que os pacientes com fibromialgia tinham limiares de pressão mais baixos e soma temporal aumentada à estimulação muscular, e que injeções salinas hipertônicas intramusculares provocavam uma dor mais duradoura e mais generalizada. Em um estudo relacionado, eles descobriram que a dor referida, soma temporal, hiperalgesia muscular e dor muscular em pacientes com fibromialgia foram todos atenuados pela ketamina201. Em 2001, Staud e Price iniciaram uma série de estudos sobre fibromialgia, mostrando primeiramente a soma temporal e depois sensações da dor provocada por estímulos térmicos cutâneos repetitivos e estímulos mecânicos repetitivos aos músculos202. Em um segundo estudo, eles descobriram que a soma temporal ocorreu em forças substancialmente mais baixas e com menor frequência de estimulação em pacientes com fibromialgia do que em controles, e que as sensações dolorosas após as sensações foram maiores em amplitude e mais prolongadas203. O aumento da dor experimental em pacientes com fibromialgia mostrou contribuir para a variância da dor clínica204. Esses pesquisadores mostraram que a manutenção da dor experimentalmente induzida em pacientes com fibromialgia requer estimulação significativamente menos freqüente do que em controles normais, e concluiu que essa sensibilidade aumentada diante de inputs de frequência muito baixa contribui para a dor persistente nesses pacientes205. Um estudo posterior mostrou que a soma temporal da dor e sua manutenção eram difundidas e poderiam ser igualmente provocadas pelas mãos ou pelos pés, levando à conclusão de que a sensitização central nesses pacientes era generalizada através do neuroeixo206. Em um estudo de fMRI eles encontraram uma ativação dependente de estímulo e frequência em várias regiões do cérebro em pacientes com fibromialgia e controles, incluindo tálamo ipsilateral e contralateral, tálamo medial, S1, bilateral S2, ínsula média e posterior, córtex cingulado rostral e médio-anterior. As temperaturas de estímulo necessárias para evocar níveis equivalentes de atividade cerebral foram, no entanto, significativamente menores em pacientes com fibromialgia, sugerindo que os mecanismos neurais aumentados na fibromialgia não são o resultado de um aumento seletivo nos níveis corticais207. O grupo Staud e Price então desenhou experimentos para ver se a sensitização periférica contribuiria para o aumento da soma temporal da dor térmica em pacientes com fibromialgia e concluiu que isso não acontece, com base nos limiares térmicos208. Recentemente, usando injeções de anestésico local eles descobriram no entanto que um input periférico do músculo parece ser importante na manutenção da sensitização central em pacientes com FM209. Isso significaria que a fibromialgia pode ter contribuições tanto periféricas quanto centrais, cuja extensão pode variar de paciente para paciente. Certamente aferentes musculares parecem ter uma capacidade potente em estudos pré-clínicos210 e humanos experimentais211 para induzir sensitização central.

Um estudo quantitativo de testes sensoriais em 85 pacientes com fibromialgia e 40 controles pareados descobriu que os pacientes tinham alterado os limiares de calor e frio e uma tolerância reduzida à dor, bem como um limiar de reflexo nociceptivo reduzido, uma medida de excitabilidade central212. O último achado foi tão suficientemente diferente dos controles, que os autores sugerem que ele poderia ser usado como uma medida diagnóstica de sensitização central, identificando pacientes para os quais drogas de ação central podem ser particularmente benéficas. Outros estudos confirmaram a sensibilidade generalizada aumentada em pacientes com FM por pressão e estímulos térmicos213214215 e por estimulação elétrica da pele e do músculo, com potencial evocado cortical aumentado216. Os dados gerais parecem apoiar um papel importante para a sensitização central na geração dos sintomas da FM, e o sucesso dos tratamentos de ação central, como pregabalina ou duloxetina no tratamento dessas condições, pode refletir uma redução na sensitização central nesses pacientes.

5.5. Distúrbios Musculoesqueléticos Diversos

A dor cervical crônica resultante do efeito chicote (whiplash) está associada a limiares de dor reduzidos no tecido não lesionado217218. A injeção de anestésico local em pontos-gatilho miofasciais nesses pacientes resulta em um aumento imediato da amplitude de movimento e elevação dos limiares de dor à pressão, o que foi sentido como reflexo da manutenção dinâmica da sensitização central por gatilhos aferentes219. Pacientes com síndrome do impacto do ombro também mostram sensibilidade muscular disseminada e um aumento no número de pontos-gatilho220. Uma hipersensibilidade à dor mecânica generalizada (bilateral) é observada em pacientes com epicondilalgia unilateral (cotovelo de tenista) interpretada como indicadora de sensitização central, possivelmente induzida por um gatilho periférico 221. Hiperalgesia tecidual profunda generalizada semelhante também pode ser demonstrada em pacientes com lombalgia irradiante crônica com hérnia de disco intervertebral222. Coletivamente, esses dados indicam que diversos distúrbios musculoesqueléticos são caracterizados pela disseminação da sensibilidade dolorosa ao tecido não lesionado profundo e que os insumos periféricos de baixo nível podem mantê-lo.

5.6. Dor de cabeça

A primeira sugestão de que as cefaleias têm um componente importante mediado pela sensitização central veio de um estudo de cefaleias espontâneas do tipo tensional que descobriu que, mesmo na ausência de dor de cabeça, a sensibilidade do músculo pericraniano aumentava nos pacientes em comparação aos controles. Durante a cefaleia, a sensibilidade muscular aumentou e o limiar térmico da dor diminuiu na região temporal, mas permaneceu normal na mão, o que foi interpretado como indicação de que a sensitização central segmentar contribuiu para a dor em pacientes frequentes de cefaléia do tipo tensional223. Isso foi seguido pela observação de Bernstein e colegas de que a alodinia cutânea se desenvolveu em 79% dos pacientes durante crises de enxaqueca e, às vezes, além da área de dor referida224225. Esse achado tem se repetido em vários estudos desde então226227228229. Embora a alodinia cefálica e extracéfala esteja bem descrita, dor corporal espontânea e alodinia também foram relatadas precedendo ataques de enxaqueca230. Os limiares de dor cutânea evocada por laser são reduzidos durante os ataques de enxaqueca e os potenciais evocados corticais aumentam231. Nenhuma mudança nos limiares de dor térmica é encontrada na cefaléia do tipo tensional crônica, mas há sensibilidade pericraniana232233 e hiperalgesia dos músculos do ombro do pescoço234. Sugeriu-se que o estímulo nociceptivo dos músculos contribui para a indução da sensitização central na cefaléia do tipo tensional235, tanto quanto foi sugerido para a FM. Em pacientes com cefaléia em salvas, o limiar do reflexo de flexão nociceptiva é reduzido no lado sintomático236. Em um estudo populacional sobre cefaléias primárias em 523 pacientes, evidências de hipersensibilidade à dor foram encontradas em pessoas com dor do tipo tensão, com maior distúrbio em indivíduos com cefaléias crônicas ou mais frequentes, sugerindo que a sensitização central pode contribuir para a cronificação da cefaléia237, algo que é apoiado por dados epidemiológicos238. Em um estudo prospectivo longitudinal sobre se o aumento da sensibilidade à dor é uma causa ou um efeito, um estudo em 100 indivíduos descobriu que os indivíduos tinham limiares normais antes do desenvolvimento de cefaleia, mas que isso diminuiu naqueles que desenvolveram cefaléia do tipo tensional crônica, sugerindo que a hipersensibilidade à dor é uma conseqüência de cefaléia do tipo tensional freqüente, e não um preditor ou fator de risco239, uma descoberta interpretada como mostrando que a sensitização central desempenha um papel na cronificação das cefaléias do tipo tensional. Curiosamente, um estudo em pacientes com enxaqueca crônica e cefaléia do tipo tensional crônica, encontrado em ambas as coortes, reduziu o limiar para pressão, picada de agulha (pinprick), piscar e o reflexo de flexão nociceptiva, bem como taxas (rates) de windup mais altas240, possivelmente refletindo um papel comum para a sensitização central na cronificação de diferentes tipos de dor de cabeça.

5.7. Dor neuropática

A primeira demonstração de uma provável contribuição da sensitização central para a dor neuropática veio de um estudo realizado por Campbell e colegas, que mostraram que um bloqueio de condução isquêmica de grandes fibras mielinizadas reduziu especificamente a alodinia tátil dinâmica241, um achado que foi logo replicado242. Desde então, estudos cuidadosos de fenotipagem de condições como a síndrome do túnel do carpo revelaram uma sensibilidade bilateral aumentada e uma disseminação extraterritorial dos sintomas em pacientes com compressão de nervo unilateral ou único, apoiando uma contribuição da sensitização central243244245246. Além disso, a cetamina reduz a dor neuropática periférica estabelecida247 e a dor crônica do membro fantasma248, indicando que a atividade contínua e a plasticidade sináptica dependente do receptor de NMDA podem contribuir para a manutenção da dor neuropática. O fato de que os antidepressivos tricíclicos, os inibidores duplos de captação e os ligantes alfa (2)-delta do canal de cálcio, todos medicamentos que atuam centralmente e que normalizam a atividade neural aumentada, sejam atualmente os tratamentos de primeira linha para dor neuropática249, reforça a importância do componente central da dor neuropática e sua adequação como alvo para o tratamento.

5.8. Síndrome dolorosa regional complexa (SDRC)

Uma característica proeminente da SDRC1 crônica é a hiperestesia táctil e hiperalgesia de pressão250, que pode ser registrada como ativação aumentada de S1 por um neuromagnetômetro251. Há também hiperalgesia térmica em pacientes com SDCR1 aguda, que do lado ipsilateral no membro doente, pode ter um componente periférico devido à inflamação asséptica em curso, mas a presença de hipersensibilidade contralateral na ausência de qualquer alteração inflamatória indica um envolvimento do Sistema Nervoso Central252. Em um pequeno estudo randomizado controlado por placebo, a cetamina intravenosa reduziu a dor por SDRC253.

5.9. Dor pós-cirúrgica

Este é um grupo muito heterogêneo compreendendo dor aguda pós-operatória e dor persistente de múltiplas causas, incluindo dor neuropática induzida por cirurgia254255. Na fase aguda, a dor incisional está associada a uma hiperalgesia pontuada secundária que é sensível à cetamina256, sem disseminação na sensibilidade térmica257 indicando indução de sensitização central. Existe uma considerável controvérsia sobre se o tratamento preventivo visando a sensitização central é superior ao tratamento pós-operatório no que diz respeito ao tratamento da dor aguda pós-operatória ou de sua transição para a dor crônica258259260261262263264265266267268269. Surpreendentemente, devido a numerosos problemas técnicos relacionados com o desenho, condução e interpretação de tais estudos, isto acaba por ser uma questão difícil de resolver270271. Este não é o lugar para revisar a literatura completa sobre analgesia preventiva, no entanto minha opinião pessoal sobre os dados disponíveis é que parece haver um pequeno sinal para o tratamento analgésico pré versus pós-operatório em alguns contextos, mas é provável que geralmente não seja clinicamente relevante. Parece claramente importante, entretanto, que os pacientes tenham analgesia completa estabelecida na recuperação de um anestésico geral ou anestesia regional adequada durante a cirurgia, e que isso seja mantido até que a cicatrização cirúrgica esteja bem avançada272273274. O plano de tratamento para o controle da dor pós-operatória pode potencialmente incluir drogas com ação na sensitização central, como cetamina275, pregabalina276277, gabapentina278 e duloxetina279, que num número limitado de ensaios atualmente disponíveis mostram alguma eficácia, porém mais ECR´s são necessários para avaliar sua utilidade no tratamento da dor aguda pós-operatória ou na redução do risco de desenvolver dor crônica280.

5.10. Síndromes de Hipersensibilidade à Dor Visceral

A hipersensibilidade à dor é uma característica de vários distúrbios comuns do trato gastrointestinal, incluindo síndrome do intestino irritável (SII), dor torácica não cardíaca e pancreatite crônica, que parecem ter um componente central de sensitização. A maioria dos doentes com SII tem hipersensibilidade rectal e somática281. Estimulação sigmoide repetitiva em pacientes com SII induz hiperalgesia retal e referência viscerossomática282. A anestesia retal local reduz a dor retal e somática em pacientes com SII, apoiando a possibilidade de que a hiperalgesia visceral e a hiperalgesia cutânea secundária na SII seja o resultado da sensitização central mantida dinamicamente pelo input do TGI. Os pacientes com dor torácica não cardíaca têm hipersensibilidade esofágica283, com tolerância reduzida a distensão repetida, aumento do tamanho da dor referida e maior propensão a mostrar hiperalgesia secundária após infusão de ácido no esôfago inferior284, todos sintomas interpretados como refletindo a conseqüência de sensitização central. A pancreatite crônica está associada à hiperalgesia generalizada por pressão profunda285286 e os pacientes apresentam hiperalgesia secundária de maior grau e extensão espacial induzida por estimulação experimental repetitiva, sugerindo sensitização central aumentada287, que é reduzida por uma denervação esplâncnica torascópica288, que pode refletir que a entrada visceral do pâncreas mantém a sensitização central .

No trato urológico, a hipersensibilidade à dor é uma característica da cistite intersticial, prostatite crônica, endometriose e vulvodínia, condições cuja patofisiologia e etiologia é, no entanto, pouco compreendida. Embora se suponha que a sensitização central contribua289, não há muitos dados disponíveis e poucos estudos foram realizados. Homens com prostatite crônica têm maior sensibilidade à dor no períneo290291, enquanto as mulheres com vulvodinia tiveram uma alodinia pós-capsaicina aumentada e hiperalgesia secundária em comparação com os controles292.

5.11. Co-morbilidade das condições de dor caracterizadas por hipersensibilidade à dor

A dor pode ser definida como nociceptiva quando é gerada por estímulos nocivos, inflamatória quando produzida por lesão tecidual e/ou ativação de células imunológicas e neuropática, quando é devido a uma lesão do sistema nervoso. E quanto às condições de dor, onde não há estímulo nocivo, inflamação ou dano ao sistema nervoso? Existem várias síndromes comuns que apresentam hipersensibilidade à dor, mas nenhum fator etiológico claro, isto é, são consideradas “inexplicáveis” e que podem refletir não uma patologia periférica, mas uma disfunção primária do sistema nervoso. Estes incluem fibromialgia, cefaléia do tipo tensional, doença da articulação temporomandibular e síndrome do intestino irritável, os quais podem ter uma contribuição específica ao seu fenótipo por conta de sensitização central, como detalhado acima. Se uma sensibilidade aumentada do SNC ou uma maior propensão para desenvolver sensitização central é uma característica comum destas síndromes, seria de se esperar que houvesse coocorrência aumentada ou comorbidade das diferentes condições. Também é possível que uma capacidade aumentada de produzir ou manter a sensitização central seja o principal defeito em algumas dessas síndromes.

Em um estudo com quase 4.000 gêmeos sobre comorbidade de fadiga crônica, dor lombar, síndrome do intestino irritável, cefaléia do tipo tensão crônica, doença da articulação temporomandibular, depressão maior, ataques de pânico e transtorno de estresse pós-traumático, foram encontradas associações que em muito excediam o que se poderia esperar fosse produto do acaso, e a conclusão foi que essas condições compartilham uma etiologia comum293. Outro grande estudo epidemiológico com 44.000 indivíduos, incluindo gêmeos para comorbidade com dor crônica generalizada, encontrou coocorrência com fadiga crônica, dor nas articulações, sintomas depressivos e síndrome do intestino irritável, levando à conclusão de que associações entre dor crônica generalizada e suas comorbidades podem incluir fatores genéticos294. Ainda outro estudo em 2.299 sujeitos para quatro síndromes inexplicadas: dor crônica generalizada, dor orofacial crônica, intestino irritável e fadiga crônica, novamente descobriram que a ocorrência de síndromes múltiplas era maior do que o esperado pelo acaso295. Esses achados epidemiológicos sugerem fortemente que pode haver uma base mecanicista comum para essas diversas condições, e que pode ter um componente hereditário.

Estudos menores encontraram comorbidade entre fibromialgia e as seguintes condições: enxaqueca em mulheres mas não em homens296, cefaléia primária297, sintomas de fadiga crônica298, lúpus eritematoso sistêmico299, síndrome do intestino irritável300, reumatóide artrite301, síndrome pré-menstrual302, urticária crônica303 e síndrome de dor miofascial cervical304. A comorbidade também foi demonstrada para dores nas costas e desordens temporomandibulares305, enxaqueca e desordens temporomandibulares306, síndrome do intestino irritável e dispepsia funcional, fibromialgia e dor pélvica crônica307 e, finalmente, entre enxaqueca e síndrome do intestino irritável, fadiga crônica e fibromialgia308. Também há uma sobreposição entre desordens urológicas tais como dor crônica pélvica, cistite intersticial, síndrome da bexiga dolorosa, a prostatite crônica e vulvodinia com fibromialgia, fadiga crônica, desordens temporomandibular e síndrome do intestino irritável309, e mais especificamente entre vulvodinia, fibromialgia e do síndrome do intestino irritável310.

A esmagadora conclusão desses diversos estudos epidemiológicos é que a hipersensibilidade à dor crônica na ausência de inflamação ou lesão nervosa resulta em síndromes aparentemente fenotipicamente diferentes, dependendo do tecido/órgãos afetados. No entanto, a similaridade geral das alterações de sensibilidade pode refletir uma contribuição comum da sensitização central, e isso pode explicar a taxa inesperadamente alta de comorbidades das diferentes síndromes aparentemente diferentes. Para testar se há de fato síndromes centrais de sensitização, precisaremos de um conjunto claro de critérios diagnósticos e biomarcadores para o fenômeno. Se esta hipótese estiver correta, as implicações podem ser que as estratégias de tratamento direcionadas para normalizar a hiperexcitabilidade no SNC possam ter uma eficácia compartilhada para as diferentes manifestações da síndrome da sensitização central.

Conclusões

A dor clínica não é simplesmente a consequência de uma “ativação” do “sistema de dor” na periferia por uma patologia específica, mas reflete, em grande parte, o estado de excitabilidade dos circuitos nociceptivos centrais. A indução de aumentos da função sináptica dependentes da atividade nesses circuitos, desencadeados e mantidos por inputs dinâmicos de nociceptores, desloca a sensibilidade do sistema de dor de modo que inputs normalmente inócuos possam ativá-lo e as respostas perceptivas a entradas nocivas sejam exageradas, prolongadas e disseminadas amplamente. Essas alterações sensoriais representam a manifestação da sensitização central, e a extensa medicina experimental e as investigações clínicas nos últimos vinte anos, revelaram esta ser um componente importante da hipersensibilidade à dor que muitos pacientes apresentam.311 Embora ainda há muito a ser aprendido, particularmente quais contribuintes genéticos e ambientais aumentam o risco de desenvolver a sensitização central em determinados sistemas, exatamente o que desencadeia e sustenta o fenômeno, e o que é responsável em alguns indivíduos por sua persistência. No entanto, a identificação da contribuição da sensitização central para muitas condições de dor clínica “inexplicável” tem fornecido uma explicação mecanicista e oferecido um alvo terapêutico.

Conflito de Interesses

Não há conflito de interesses.

Agradecimentos

Apoiado por fundos de pesquisa do NIH. Agradeço a todos os meus colegas, cujo trabalho nos últimos 25 anos contribuiu para o estudo da sensitização central, mas particularmente para Alban Latremoliere, por sua leitura cuidadosa do MS (manuscript) e de Christian von Hehn por fazer as duas figuras.

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Clássicos da Dor 3

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Respostas de 5

Roberto Carlos Calez disse:

7 de abril de 2021 às 17:16

EXCELENTE conteúdo, procuro há dias informações sobre o tema pra enriquecer meu TCC….OTIMO obter esclarecimentos e reflexões ..

Responder
1. Dor Crônica - Blog disse:
  
  8 de abril de 2021 às 10:15
  
  Conceição, o seu comentário tem um valor imenso para mim. Aliás, somos dois os leigos, então! Há muito tempo venho usando o blog no intuito de gerar um debate sobre o seu drama. Um drama compartilhado por milhões de mulheres que não têm chance de dizer a médicos, familiares e outros, o que sentem. Não tem sido fácil. Espero que você encontre um médico que mostre compreensão e empatia. Eles existem, porém nem todos suspeitam que isso faz parte (importante) da terapia.
  
  Responder
2. Dor Crônica - Blog disse:
  
  8 de abril de 2021 às 10:20
  
  Que bom que gostou. Talvez conhecendo o tema do seu TCC eu possa orientá-lo sobre o que precisa. O blog contém toneladas de informação sobre DOR (em geral) e DOR CRÔNICA.
  
  Responder
  1. roberto disse:
    
    18 de abril de 2021 às 09:27
    
    prevalência de cinesiofobia em individuos com dor cervical cronica inespecifica
    
    Responder
    1. Dor Crônica - Blog disse:
      
      19 de abril de 2021 às 11:12
      
      Com relação a Sensibilização Central exclusivamente, já postei várias matérias do blog. Quanto a cinesiofobia etc., há vários artigos em Google, buscando por “kinesiophobia cervical pain treatment non specific”. O link a seguir tb pode ajudar: https://www.researchgate.net/publication/243464643_Non-specific_neck_pain_and_evidence-based_practice. Boa sorte na sua pesquisa.
      
      Responder

Sensitização central: implicações para o diagnóstico e tratamento da dor – Clifford J. Woolf